Probiotyki w leczeniu biegunki wywołanej przez Clostridium difficile

Charakterystyka Clostridium difficile

Clostridium difficile (C. difficile) to Gram-dodatnia, beztlenowa bakteria. Środowiskiem jej występowania jest woda, gleba, a także przewody pokarmowe ludzi oraz zwierząt. Ma ona zdolność wytwarzania przetrwalników (spor). Właśnie ta cecha umożliwia jej przetrwanie w organizmie oraz transmisję lub reaktywację zakażania. Dodatkowo spory są niewrażliwe na wysokie temperatury, kwasy oraz środki czystości [1]. Wyróżnia się dwa szczepy C. difficile – te, które nie wytwarzają toksyn oraz toksynotwórcze. Te pierwsze nie są niebezpieczne dla zdrowia, ponieważ nie dochodzi do zakażenia. Szczepy toksynotwórcze C. difficile wytwarzają dwa główne rodzaje toksyn: A i B. Niektóre także wytwarzają toksynę binarną CDT. Toksyny A i B przyłączają się w jelicie do enterocytów, zaburzając ich metabolizm komórkowy. Dochodzi do naruszenia integralności cytoszkieletu, połączeń międzykomórkowych, a także apoptozy komórek nabłonka jelitowego. Toksyny wpływają także na produkcję cytokin prozapalnych. Wszystkie te procesy prowadzą do rozwoju zapalenia jelita grubego oraz biegunki [2–3]. 

Zapraszamy również do wzięcia udziału w Certyfikowanej Konferencji Warsztatowej Food Forum Ekspert!

Charakterystyka zakażeń wywołanych przez C. difficile

Do chorób związanych z zakażeniem Clostridium difficile zalicza się biegunkę poantybiotykowa, poantybiotykowe zapalenie okrężnicy oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelit [4]. 

Jednym z głównych czynników ryzyka prowadzących do zakażenia bakterią jest antybiotykoterapia oraz zaburzenia mikrobioty jelitowej nią wywołane. U osób zdrowych kolonizacja jelita przez C. difficile nie prowadzi do wystąpienia objawów. Jest to spowodowanie naturalną, konkurencyjną mikrobiotą jelitową organizmu, która hamuje rozwój infekcji. Jednak ze względu na niekorzystne zmiany w mikrobiocie, wywołane przez antybiotyki, bakterie C. difficile mają ułatwiony dostęp do enterocytów i rozwoju zakażenia. W przypadku przyjmowania klindamycyny oraz preparatów z grup fluorochinolonów i cefalosporyn obserwuje się największe ryzyko zakażenia. Objawy mogą się pojawić już w trakcie trwania antybiotykoterapii. Do manifestacji objawów może dojść także po 1–2 miesięcy od zakończenia leczenia [2]. 

Do zakażenia coraz częściej dochodzi w szpitalach, klinikach oraz placówkach opieki. Spory C. difficile mają zdolność adhezji do różnych powierzchni, w tym sprzętu szpitalnego. Ich obecność wykryta została także na pościeli, na podłogach placówek ochrony zdrowia oraz odzieży ochronnej i sprzętu personelu. Dlatego tak istotne jest, by szpitale stosowały rygorystyczne zasady sprzątania i dezynfekcji powierzchni, sterylizacji sprzętu medycznego oraz higieny osobistej pracowników i pacjentów [5].

Dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia zakażenia jest podeszły wiek. Bardzo często związane to jest też z przedłużoną hospitalizacją lub pobytem w ośrodkach opieki długoterminowej. Przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej czy receptora H2 sprzyja rozwojowi zakażenia, z racji zmniejszonego wydzielania kwasu solnego w żołądku. Czynnikami podwyższającymi ryzyko są także choroba Leśniowskiego-Crohna, leki immunosypresyjne, niedobór witaminy D oraz chemioterapia [4]. 

Zakażenie C. difficile dotyczy w większości jelita grubego i może mieć różne nasilenie. Zazwyczaj objawia się ono przede wszystkim wodnistą biegunką bez domieszki krwi. Często pojawiają się także bóle brzucha o charakterze kurczowym, wzdęcia, gorączka, osłabienie oraz odwodnienie. W poważniejszych przypadkach może dojść do niedrożności, perforacji, rozszerzenia jelita grubego (megacolon) czy rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Bardzo ciężkie zakażenia mogą także prowadzić do sepsy, niewydolności wielonarządowej czy nawet zgonu [6]. 

Leczenie zakażeń wywołanych przez C. difficile

Zanim przejdzie się do leczenia, niezbędne jest prawidłowe rozpoznanie zakażenia. Podstawą postawienia diagnozy jest badanie próbki kału pacjenta. Złotym standardem wykrywającym toksyny C. difficile jest test cytotoksyczności CCNA. Jest on wysoce swoisty, jednak czasochłonny. Często stosuje się metodę posiewu próbki kału, w celu wykrycia w nim szczepów bakterii. W niewielu przypadkach niezbędne są kolonoskopia oraz pobranie materiału do badania. W przypadku ciężkiego przebiegu, który uniemożliwiłby przeprowadzenie badania wziernikowego, stosuje się tomografię komputerową [7].

Zazwyczaj biegunka wywołana przez C. difficile ma charakter samoograniczający. W 20–25% łagodniejszych przypadków zakażenia objawy ustępują w ciągu kilku dni od odstawienia przyjmowanej antybiotykoterapii. W przypadkach gdy odstawienie leków nie jest możliwe lub zakażenie ma cięższy przebieg, należy wprowadzić stosowne leczenie [8]. Bardzo często przypadki te wymagają hospitalizacji oraz ściśle określonej antybiotykoterapii, nawadniania oraz wyrównywania zaburzeń metabolicznych, wywołanych intensywną biegunką. Zazwyczaj stosuje się wankomycynę i metronidazol. Dawkę, długość stosowania oraz drogę podania określa lekarz, w zależności od nasilenia objawów [9].

Jednym z głównych czynników ryzyka prowadzących do zakażenia bakterią jest antybiotykoterapia oraz zaburzenia mikrobioty jelitowej nią wywołane.

Niestety, mimo odpowiedniego leczenia oraz ustąpienia objawów mogą pojawić się nawroty zakażenia. Mówimy o nawrocie, gdy dojdzie do ponownego pojawienia się objawów zakażenia bakterią w okresie do ośmiu miesięcy od pierwszego epizodu choroby. Może to dotyczyć aż 20% prawidłowo leczonych pacjentów [10]. Zazwyczaj leczenie kolejnych zakażeń C. difficile opiera się na podawaniu tego samego antybiotyku, który wyleczył pierwszy epizod choroby. Gdy jednak to nie przynosi skutku, możliwe jest zastosowanie przeszczepu mikrobioty jelitowej od osoby zdrowej. W przypadku niedrożności jelit lub rozszerzenia jelita grubego konieczne może być leczenie operacyjne [6].

Ostatnio dużo się mówi o probiotykoterapii jako wsparciu leczenia zakażeń wywołanych przez C. difficile. Stosowanie probiotyków ma na celu przeciwdziałanie zaburzeniom mikrobioty oraz zmniejszenie ryzyka zakażenia patogenami. Dlatego mogą być one potencjalnym wsparciem w leczeniu i profilaktyce zakażeń wywołanych przez C. difficile.

Rola probiotyków w leczeniu zakażeń wywołanych przez C. difficile

Od lat wiadomo, że probiotyki, czyli żywe mikroorganizmy o udowodnionym dobroczynnym działaniu, mają właściwości ochronne dla układu pokarmowego człowieka. Jednakże mechanizmy ich działania nie są do końca poznane. Uważa się, że hamują one adhezję oraz namnażanie się patogennych szczepów poprzez uszczelnianie bariery jelitowej. Mają także wpływ na układ immunologiczny, procesy zapalne i utrzymanie homeostazy.

Probiotykoterapia reguluje prawidłową mikrobiotę jelitową, co może wpływać na zmniejszenie ryzyka zakażenia C. difficile [11–12].

Obszerna metaanaliza przeprowadzona przez Lau i Chamberlain (2016) wykazała, że probiotyki chronią przed zakażeniem C. difficile. Analiza obejmowała 26 badań klinicznych, łącznie 7957 pacjentów, w tym dzieci i dorosłych.

Dotyczyła pacjentów przyjmujących antybiotyki, zarówno w warunkach szpitalnych, jak i poza nimi. Stosowanie probiotyków obniżyło zachorowalność o 60,5% w porównaniu do placebo. Najbardziej skuteczne były szczepy Lactobacillus – ze skutecznością 63,7%, Saccharomyces – z 58,2% oraz koktajl kilku probiotyków (połączenie L. casei, L. bulgaricus i Streptococcus thermophilus oraz L. casei, L. bulgaricus, B. bifidum i S. thermophilus) – 58,2% w porównaniu do placebo [13].

Badanie Shan i in. (2013) obejmowało 283 hospitalizowanych dzieci, przyjmujących antybiotyki z powodu chorób dróg oddechowych. W pierwszej fazie badania 167 dzieci przez dwa tygodnie przyjmowało S. boulardii (500 mg/dzień), a 166 – placebo. Po 14 dniach od zakończenia antybiotykoterapii biegunka związana m.in. z C. difficile pojawiła się u 53 pacjentów – 11 z grupy probiotyku oraz 42 z grupy placebo. U przyjmujących probiotyk wraz z antybiotykiem biegunka pojawiła się u 7,9% dzieci, a w przypadku placebo – u 29%. W drugiej fazie badania dzieci z grupy placebo, u których pojawiła się biegunka, podzielono na dwie podgrupy: przyjmujące S. boulardii (2 × 250 mg dziennie) i nawadniane oraz tylko nawadniane. W grupie przyjmującej probiotyk biegunka trwała krócej [14].

Do badania Wang i in. (2010) zakwalifikowano 255 pacjentów przyjmujących antybiotyki. Uczestników podzielono na trzy grupy: przyjmujących pojedynczą dawkę probiotyku (5 × 1010 CFU), podwójną dawkę (2 × 5 × 1010 CFU) oraz placebo. Badanym probiotykiem było połączenie L. acidophilus CL1285 oraz L. casei LBC80R. Suplementacja trwała do pięciu dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Częstotliwość pojawienia się biegunki w grupie z podwójną dawką probiotyku była najniższa – 15,5%. W grupie z pojedynczą dawką było to 28,2%, a w grupie placebo 44,1% osób skarżyło się na biegunkę. Długość trwania biegunki była najkrótsza w grupie z wyższą dawką (średnio 2,8 dnia), następnie z niższą dawką (4,1 dnia), a najdłużej trwała u osób przyjmujących placebo (6,4 dnia). Zachorowalność na biegunkę związaną z C. difficile oceniono na 1,2% w grupie podwójnej dawki, 9,4% pojedynczej i aż 23,8% w grupie placebo. Ogólne objawy ze strony układu pokarmowego były częściej odczuwane w grupie placebo niż u osób przyjmujących probiotyk [15]. 

Podsumowanie

Probiotykoterapia od lat uważana jest przez naukowców za potencjalną opcję leczenia zakażeń związanych z C. difficile. Pomimo prowadzonych w ośrodkach na całym świecie licznych badań z użyciem probiotyków, które mogą hamować namnażanie się bakterii, wiedza na ten temat jest nadal niewystarczająca. Kolejne badania prowadzone u pacjentów są niezbędne, by móc uznać probiotyki za odpowiednią terapię przeciwko zakażeniom związanych z C. difficile, a także dobrać ich odpowiednią dawkę i rodzaj [16–17].

Bibliografia:

1. Surawicz C.M., Brandt L.J, Binion D.G. i wsp. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. The American Journal of Gastroenterology 2013, 108(4): 478–98. 
2. Mehlich A., Górska S., Gamian A. i wsp. Wybrane aspekty zakażeń Clostridium difficile. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2015, 69: 598–611. 
3. Jurkowska G., Kostrzewska M., Świdnicka‑Siergiejko A. Zakażenie Clostridium difficile – diagnostyka i leczenie. Gastroenterologia Praktyczna 2014, 3(24): 61–74. 
4. Albrecht P., Pituch H. Clostridium difficile – narastający problem diagnostyczny i terapeutyczny. Gastroenterologia Kliniczna 2013, 5(1): 40–51. 
5. Kabała M., Aptekorz M., Martirosian G. Rola środowiska szpitalnego i rąk personelu medycznego w szerzeniu się zakażeń Clostridioides (Clostridium) difficile. Medycyna Pracy 2019; 70(6): 739–745. 
6. Jośko-Ochojska J., Spande L. Zakażenia Clostridium difficile jako problem zdrowia publicznego. Problemy Higieny i Epidemiologii 2014, 95(3): 568–573. 
7. Aptekorz M., Martirosian G. Metody mikrobiologicznej diagnostyki zakażeń Clostridium difficile. Medycyna Doświadczalna i Mikrobiologia 2017, 69: 177–185. 
8. Kiersnowska Z., Lemiech-Mirowska E., Ginter-Kramarczyk D. Problems of Clostridium difficile infection (CDI) in Polish healthcare units. Annals of Agricultural and Environmental Medicine 2021, 28(2): 224–230. 
9. Jarmo O., Veli-Jukka A., Eero M. Treatment of Clostridioides (Clostridium) difficile infection. Annals of Medicine 2020, 52(2), 12–20. 
10. Kukla M., Adrych K., Dobrowolska A. i wsp. Guidelines for Clostridium difficile infection in adults. Przegląd Gastroenterologiczny 2020, 15(1): 1–21. 
11. Valde’s-Varela L., Gueimonde M., Ruas-Madiedo P. Probiotics for Prevention and Treatment of Clostridium difficile Infection. Advances in Microbiology, Infectious Diseases and Public Health 2018, 8: 161–176. 
12. Auclair J., Frappier M., Millette M. Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+): Characterization, Manufacture, Mechanisms of Action, and Quality Control of a Specific Probiotic Combination for Primary Prevention of Clostridium difficile Infection. Clinical Infectious Diseases 2015, 60(S2): 135–143.
13. Lau C.S.M., Chamberlain R.S. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. International Journal of General Medicine 2016, 9: 27–37.
14. Shan L.S., Hou P., Wang Z.J. i wsp. Prevention and treatment of diarrhoea with Saccharomyces boulardii in children with acute lower respiratory tract infections. Beneficial Microbes 2013, 4(4): 329–334. 
15. Gao X.W., Mubasher M., Fang C.Y. i wsp. Dose–Response Efficacy of a Proprietary Probiotic Formula ofLactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for Antibiotic-Associated Diarrhea and Clostridium difficile-Associated Diarrhea Prophylaxis in Adult Patients. American Journal of Gastroenterology 2010, 105(7): 1636–1641.
16. Kalakuntla A.S., Nalakonda G., Nalakonda K. i wsp. Probiotics and Clostridium Difficile: A Review of Dysbiosis and the Rehabilitation of Gut Microbiota. Cureus 2019, 11(7).
17. Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L. i wsp. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, 12.