Nootropy – substancje potęgujące pracę mózgu

Po raz pierwszy koncepcja i sama definicja leku nootropowego została zaproponowana w roku 1972 przez Corneliu E. Guirgeę. Zsyntezował on piracetam, który wkrótce okrzyknięto lekiem nootropowym (rys. 1). 

Zapraszamy również do wzięcia udziału w Certyfikowanej Konferencji Warsztatowej Food Forum Ekspert!

Termin „nootropowy” zaczerpnięto z języka greckiego i jest on połączeniem dwóch słów: νους (nous) to rozum, a τρέπειν (trepein) – monitorowanie lub skręcanie/naginanie [1]. Współcześnie nootropy (substancje nootropowe, inaczej prokognitywne), definiowane również jako „inteligentne leki” (smart drug) czy też „wzmacniacze mózgu” (brain booster), są związkami stosowanymi we wspomaganiu leczenia funkcji poznawczych [2]. Termin ten obejmuje substancje naturalne i syntetyczne, którym przypisuje się pozytywne działanie na procesy kognitywne, takie jak uwaga, pamięć, percepcja, myślenie, język, zdolność uczenia się, funkcje psychomotoryczne i wykonawcze [3].

Nootropy usprawniają pracę mózgu, a działanie to opiera się m.in. na ich własnościach wazodylatacyjnych, przeciwzapalnych, neuroprotekcyjnych i przeciwutleniających [4]. Trzeba jednak pamiętać, że o ile substancje pochodzenia naturalnego były stosowane od wieków w celu wspierania pracy mózgu, o tyle syntetyczne substancje nootropowe powstały z myślą o leczeniu pacjentów cierpiących na zaburzenia pamięci i koncentracji, u których funkcje poznawcze zostały zachwiane w różnym stopniu – od łagodnych zaburzeń do otępienia czy chorób neurodegeneracyjnych, takich jak np. choroba Alzheimera czy Parkinsona. Leki nootropowe stosowane są także w odbudowie zdolności mentalnych u dzieci cierpiących na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) oraz w usprawnieniu funkcji poznawczych u osób chorych na padaczkę czy po udarze mózgu.

Mechanizm działania

Wzmacnianie zdolności poznawczych wynikające z zastosowania środków nootropowych odbywa się wielotorowo. Dotychczasowa charakterystyka setek potencjalnych „wzmacniaczy” kognitywnych pozwoliła sklasyfikować je w 19 kategoriach zgodnie z mechanizmem ich działania, wobec czego wyróżniamy m.in. substancje oddziałujące z receptorami, enzymami, kanałami jonowymi, czynnikami wzrostu nerwów, transporterami wychwytu zwrotnego, przeciwutleniaczami czy chelatorami metali [5]. Większość środków o działaniu nootropowym wykazuje aktywność cholinergiczną, co nie powinno dziwić, jeśli weźmie się pod uwagę rolę acetylocholiny w procesie uczenia się i zapamiętywania. Efekt farmakologiczny wynika także z działania dopaminergicznego i serotoninergicznego [4]. 

Nootropy wpływają także na rozszerzanie naczyń krwionośnych i poprawę przepływu krwi w mózgu, w celu dostarczenia tlenu i składników odżywczych, ponadto ograniczają agregację płytek, wykazują działanie przeciwzakrzepowe i zmniejszają ryzyko uszkodzenia neuronów w wyniku niedokrwienia [6]. Środkom prokognitywnym przypisuje się także działanie neuroprotekcyjne, którego mechanizm obejmuje m.in. ochronę przed stresem oksydacyjnym, zwłaszcza peroksydacją lipidów mózgowych, wpływ na właściwości fizyczne błon komórkowych, poprawę ich płynności poprzez wiązanie fosfolipidów błonowych. Nootropy zmniejszają ryzyko wystąpienia stanu zapalnego w obrębie mózgu, chronią przed toksynami, minimalizują skutki procesów starzenia się mózgu, stymulują neurogenezę, a wszystko to aktywuje mózg, wzmacnia pamięć i zwiększa tym samym jego neuroplastyczność [4]. 

Spośród nutraceutyków o własnościach nootropowych najpopularniejszymi są: Ginkgo biloba (miłorząb japoński), Panax quinquefolius (żeń-szeń amerykański), Bacopa monnieri (bakopa drobnolistna) czy Centella asiatica (gotu kola, wąkrota azjatycka). Spotkać można również szereg preparatów będących prekursorami fosfatydylocholiny i acetylocholiny, takich jak alfosceran choliny i lecytyna. Wymienia się również syntetyczne pochodne alkaloidów sporyszu (nicergolina) i pochodne witaminy B1 (sulbutiamina). Natomiast lekami nootropowymi są racetamy (piracetam i jego pochodne), leki prokognitywne znajdujące zastosowanie w leczeniu ADHD (atomoksetyna) czy otępienia w przebiegu choroby Alzheimera lub Parkinsona (donepezil, rywastygmina, memantyna, lewodopa) i wiele innych. Zgodnie z kryteriami ustalonymi przez C.E. Guirgeę nootropy to pozbawione działania toksycznego „wzmacniacze kognitywne”, natomiast stymulanty (pochodne amfetaminy, eugeroiki) wykazujące szereg efektów ubocznych nie powinny być kwalifikowane do tej grupy substancji [7].

Poniżej przedstawiono charakterystykę wybranych substancji pochodzenia naturalnego i syntetycznego, którym przypisuje się korzystne działanie na poprawę pamięci i koncentracji.

Naturalne substancje nootropowe

Z liści Ginkgo biloba (miłorząb japoński) sporządza się jeden z popularniejszych suplementów charakteryzujących się wysoką korzyścią terapeutyczną we wspomaganiu pracy mózgu. Mechanizm jego działania uwarunkowany jest obecnością substancji chemicznych z grupy flawonoidów, terpenów (bilobalid, ginkgolid) oraz proantocyjanidynów [8]. Preparaty zawierające ekstrakt z liści miłorzębu japońskiego usprawniają przepływ krwi w mózgu, chronią neurony przed stresem oksydacyjnym, mają także własności antyamyloidogenne i zapobiegają agregacji β-amyloidu, hamują apoptozę oraz zmniejszają aktywność kaspazy-3 [9]. 

Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone w grupie osób powyżej 50. roku życia z łagodną lub umiarkowaną demencją pokazało znaczną poprawę zdolności poznawczych oraz jakości życia po podaniu preparatów G. biloba w dawce 240 mg/dzień przez 24 tygodnie [10]. Z kolei wstępne badania nad skutecznością ekstraktu z G. biloba w dawce 120 mg/dzień podawanego z inhibitorami acetocholinoesterazy (donepezil, rywastygmina, galantamina) potwierdziły korzystny wpływ na funkcje poznawcze u osób z chorobą Alzheimera [11].

Panaceum na niemalże wszelkie dolegliwości jest ceniony w lecznictwie chińskim już od 4000 lat Panax ginseng, czyli żeń-szeń właściwy, nazywany także ginsengiem lub wszechlekiem. Preparaty z żeń-szenia wydają się poprawiać witalność, funkcje kognitywne, samopoczucie i jakość życia zdrowych ludzi, a odpowiadają za to ginsenozydy – triterpenowe saponiny. Metabolity te wpływają m.in. na przeżycie neuronów, co koreluje ze zwiększeniem zdolności uczenia się [9]. Pomimo braku jednoznacznych danych naukowych żeń-szeniowi przypisuje się właściwości poprawy funkcji poznawczych, w szczególności pamięć. Potwierdzają to wstępne badania przeprowadzone przez zespół Kennedy’ego, który wykazał, że P. ginseng poprawia szybkość i dokładność wykonania zadań, uwagę, pamięć trwałą, bez wpływu na pamięć epizodyczną [12]. 

Bacopa monnier (bakopa drobnolistna), znana lokalnie w Indiach jako brahmi lub jalanimba, była opisywana już w VII w. p.n.e. jako środek polepszający pamięć i koncentrację, osłabiający deficyty psychiczne. Głównymi metabolitami wtórnymi, którym przypisuje się aktywność leczniczą ziela, ekstraktów oraz preparatów otrzymanych z B. monnieri, są triterpenowe saponiny (m.in. bakozydy, jujubogeniny, bakosaponiny, bakopazydy), alkaloidy (herpestyna, bramina, nikotyny), związki fenolowe, flawonoidy (luteolina i apigenina) [13]. Preparaty na bazie brahmi usprawniają pracę mózgu, oddziałują na układ limbiczny (hipokamp) i wykazują przeciwutleniający efekt ochronny. W badaniach in vitro/in vivo zarówno same bakozydy, jak i wyciągi bakopy, podwyższały poziom enzymów o działaniu antyoksydacyjnym (m.in. dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej), przywracały prawidłowy poziom cynku i selenu w mózgu, wyhamowywały powstawanie wolnych rodników i usuwały skutki uboczne ich wytwarzania. Działanie nootropowe B. monnieri to także wpływ na modulację procesów neurotransmisji monoaminergicznej neuroprzekaźników i chelatację jonów metali [13]. Badania kliniczne w grupie osób zdrowych, w średnim wieku, poddanych działaniu standaryzowanego ekstraktu z B. monnieri, potwierdziło wpływ na skupienie, zdolności poznawcze i pamięć, ale dopiero po długotrwałej suplementacji diety trwającej ok. 12 tygodni [14]. W podobnych badaniach zaobserwowano poprawę aktywności układu cholinergicznego, co było wynikiem inhibicji acetylocholinesterazy (AChE) w korze mózgowej [15].

Wspomnianymi wcześniej substancjami psychoaktywnymi z grupy stymulantów o własnościach nootropowych są również: kofeina (głównym źródłem są ziarna kawy), teina (zielona herbata), guaranina (guarana) czy też mateina (yerba-mate). To alkaloidy purynowe o silnych właściwościach stymulujących ośrodkowy układ nerwowy. Przyspieszają metabolizm, redukują uczucie zmęczenia i senności, zwiększają ukrwienie tkanki mózgowej, mięśni i skóry, ułatwiają koncentrację, formułowanie myśli, zwiększają produktywność oraz znacznie poprawiają koordynację ciała i reakcję na bodźce.

Należy pamiętać, że scharakteryzowane powyżej substancje pochodzenia naturalnego mają jedynie na celu uzupełnienie, a nie zastąpienie, prawidłowej oraz zbilansowanej diety. Żywienie odgrywa kluczową rolę w osiągnięciu pełni potencjału intelektualnego, rozwoju umysłowego czy zdrowia i dobrego samopoczucia. Korzystny wpływ na przebieg wielu procesów w układzie nerwowym mają witaminy z grupy B, witaminy o działaniu antyoksydacyjnym (C, A, E), inozytol, nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, a także mikroelementy: wapń, magnez, cynk, miedź, mangan, jod i żelazo. Dieta uboga w te składniki może prowadzić do rozwoju zaburzeń poznawczych, powoduje zaburzenia pamięci i logicznego myślenia oraz kojarzenia. 

Syntetyczne leki nootropowe 

Pomimo łatwo dostępnych źródeł substancji pochodzenia naturalnego rosnącą popularnością w „podkręcaniu” mózgu cieszą się leki syntetyczne stosowane w terapii schorzeń o podłożu neurologicznym (udarów, zapaleń mózgu i urazów, zespołów otępiennych itp.) czy też ADHD. 

Do najbardziej znanych syntetycznych leków nootropowych zalicza się piracetam, początkowo zatwierdzony do leczenia zawrotów głowy i zaburzeń poznawczych związanych ze starzeniem się [16], był następnie szeroko stosowany do poprawy funkcji kognitywnych u pacjentów z encefalopatią różnego pochodzenia (urazowe uszkodzenie mózgu, udar, niedokrwienie) i w prewencji zaburzeń funkcji poznawczych po znieczuleniach [2]. Piracetam należy do syntetycznych leków nootropowych z grupy pirolidonów, jest pochodną kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Mechanizm działania nie jest do końca jasny, ale przypuszcza się, że piracetam moduluje działanie neuroprzekaźników w mózgu i usprawnia mikrokrążenie [17]. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u 250 dzieci podanie piracetamu w dawce 30 mg/kg dożylnie przyczyniło się do zmniejszenia zaburzeń funkcji poznawczych po znieczuleniu ogólnym [18]. Chociaż piracetam nie wykazywał długoterminowych korzyści w leczeniu łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych [19], badania przeprowadzone przez Holinski i wsp. [20] wykazały jego działanie neuroprotekcyjne podczas operacji wszczepienia pomostów naczyniowych (tzw. by-passów). Piracetam był również skuteczny w leczeniu zaburzeń poznawczych pochodzenia naczyniowo-mózgowego lub wynikających z urazów psychicznych [16]. Piracetam usprawnia procesy poznawcze i sprawność psychofizyczną, wykazuje działanie antymiokloniczne, u dzieci z dysleksją zwiększa szybkość czytania i poprawia proces zapamiętywania. Nie wykazuje działania uspokajającego ani psychostymulującego. Pochodnymi piracetamu są oksiracetam, aniracetam itp. 

Popularnym eugeroikiem jest modafinil – organiczny związek chemiczny zatwierdzony do stosowania w leczeniu nadmiernej senności, a także przydatny w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych, depresji i ADHD [21]. Analiza badań w różnych grupach osób zażywających farmaceutyk potwierdza jego wpływ na poprawę zdolności kognitywnych [22]. 

Ogólnie przyjmuje się, że modafinil przyczynia się do poprawy uwagi, funkcji wykonawczych, pamięci oraz kreatywności. Dodatkowo jest on lekiem o wyraźnym działaniu podtrzymującym stan czuwania i redukującym uczucie senności, działa łagodnie stymulująco, a także wykazuje niewielki potencjał przeciwdepresyjny. Dużą popularnością cieszy się jego hydroksylowana pochodna – adrafinil, będący prolekiem metabolizowanym w wątrobie do aktywnego modafinilu. Adrafinil ma swe zastosowanie w leczeniu narkolepsji oraz jako środek pobudzający. Mechanizm działania prawdopodobnie wynika z pobudzania receptorów α1-adrenergicznych oraz nasilenia uwalniania glutaminianu i kwasu γ-aminomasłowego. Do działań niepożądanych adrafinilu należą zaburzenia ruchowe o typie dyskinez okolicy głowy i twarzy [23].

To tylko wybrane substancje, zsyntezowane na potrzeby terapii zaburzeń neurologicznych. Ich zastosowanie u osób zdrowych budzi wciąż kontrowersje, wyniki badań nie są jednoznaczne, dodatkowo wciąż brak rzetelnych prac badawczych na temat mechanizmu działania.

Podsumowanie

Nie ulega wątpliwości, że funkcjonowanie procesów poznawczych staje się sprawniejsze i bardziej efektywne dzięki higienicznemu trybowi życia, zbilansowanej diecie, systematycznej aktywności fizycznej oraz regularnemu wysiłkowi poznawczemu warunkującemu zmiany plastyczne mózgu. Warto zatem ćwiczyć pamięć i koncentrację, bo pozwala to uzyskać i utrzymać przez całe życie możliwie najwyższą sprawność intelektualną. Suplementacja preparatów złożonych lub substancji pochodzenia roślinnego ma jedynie uzupełniać właściwą dietę. Natomiast stosowanie syntetycznych produktów leczniczych u osób zdrowych, ze względu na brak wystarczających dowodów, powinno być ograniczone. Pamiętajmy, że środki te zostały syntezowane w celu zminimalizowania negatywnych skutków otępienia czy profilaktyki incydentów naczyniowych.

Bibliografia:

1. Balaramanj R., Shingala J. Molecule of the Millennium. Indian J Pharmacol 2002, 34: 439–440.
2. Colucci L., Bosco M., Ziello A.R. i wsp. Effectiveness of nootropic drugs with cholinergic activity in treatment of cognitive deficit: a review. J Exp Pharmacol 2012, 4: 163–172.
3. Lanni C., Lenzken S.C., Pascale A. i wsp. Cognition enhancers between treating and doping the mind. Pharmacol Res 2008, 57: 196–213.
4. Suliman N.A., Mat Taib C.N., Mohd Moklas M.A. i wsp. Establishing natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. Evid Based Complement Alternat Med 2016, 2016: 1–12.
5. Froestl W., Pfeifer A., Muhs A. Cognitive enhancers (Nootropics). Part 3: drugs interacting with targets other than receptors or enzymes. Disease-modifying drugs. Update 2014. J Alzheimers Dis 2014, 42: 1079–149. 
6. Dartigues J.F., Carcaillon L., Helmer C. i wsp. Vasodilators and nootropics as predictors of dementia and mortality in the PAQUID cohort. JAGS 2007, 55: 395–399.
7. Margineanu D.G. Weird concept with unusual fate: nootropic drug. Revue des Questions Scientifiques, 2011, 182: 33–52.
8. Lisiecka J., Androsiuk J., Perkowski R. i wsp. Wpływ suplementów diety na poprawę funkcji poznawczych u osób starszych. Gerontol Pol 2016, 24: 64–70.
9. Luo Y., Smith J.V., Paramasivam V. i wsp. Inhibition of amyloid-β aggregation and caspase-3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99: 12197–12202.
10. Herrschaft H., Nacu A., Likhachev S. i wsp. Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with neuropsychiatric features: A randomised, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of a daily dose of 240 mg. J Psychiatr Res 2012, 46: 716–23.
11. Canevelli M., Adali N., Kelaiditi E. i wsp. Effects of Gingko biloba supplementation in Alzheimer’s diseasepatients receiving cholinesterase inhibitors: Data from the ICTUS study. Phytomedicine 2014, 21: 888–92.
12. Reay J.L., Kennedy D.O., Scholey A.B. Panax ginseng (G115) improves aspects of working memory performance and subjective ratings of calmness in healthy young adults. Hum Psychopharmacol 2010, 25: 462–71.
13. Łojewski M., Muszyńska B., Sułkowska-Ziaja K. Bacopa monnieri L. Pennell – roślina o wielokierunkowym działaniu leczniczym, Post Fitoter 2014, 2: 84–89.
14. Calabrese C. Effects of a standardized Bacopa monnieri extract on cognitive performance, anxiety, and depression in the elderly: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Altern Complement Med 2008, 14: 707–13.
15. Peth-nui T. Effects of 12-week Bacopa monnieri consumption on attention, cognitive processing, working memory, and functions of both cholinergic and monoaminergic systems in healthy elderly volunteers. Evidence-Based Compl Alter Med 2012, 1–10.
16. Malykh A.G., Sadaie M.R. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. Drugs 2010, 70: 287–312.
17. Waegemans T., Wilsher C.R., Danniau A. i wsp. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2002, 13: 217–224.
18. Fesenko U.A. Piracetam improves children’s memory after general anaesthesia. Anestezjol Intens Ter 2009, 41: 16–21. 
19. Jelic V., Kivipelto M., Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006, 77: 429–438.
20. Holinski S., Claus B., Alaaraj N. i wsp. Cerebroprotective effect of piracetam in patients undergoing coronary bypass surgery. Med Sci Monit 2008, 14: 153–157.
21. Minzenberg M.J., Carter C.S. Modafinil: A review of neurochemical actions and effects on cognition. Neuropsychopharmacol 2008, 33: 1477–1502.
22. Battleday R.M., Brem A.K. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review. Eur Neuropsychopharmacol 2015,  25: 1865–81. 
23. Thobois S., Xie J., Mollion H. i wsp. Adrafinil-induced orofacial dyskinesia. Mov Disord 2004, 19: 965–6.