Niebezpieczne ftalany, czyli jak toksyny w żywności i środowisku zaburzają gospodarkę hormonalną

W obecnej dobie każdego dnia jesteśmy eksponowani na setki syntetycznych substancji, które nie pozostają obojętne dla naszego zdrowia. Jedną z grup budzących szczególne zainteresowanie badaczy są tzw. EDCs (Endocrine Disrupting Compounds), czyli związki egzogenne mające niekorzystny wpływ na układ hormonalny ludzi i zwierząt [1]. Mogą w ten sposób szkodliwie oddziaływać na układ rozrodczy, immunologiczny i nerwowy, a także na wzrost i rozwój. Pojawiają się również badania wskazujące na udział niektórych EDCs w onkogenezie, szczególnie nowotworów hormonozależnych [2]. Jednym z najczęstszych mechanizmów działania EDCs na układ endokrynny jest naśladowanie efektów biologicznych estrogenów. Mogą one wykazywać także działanie antyandrogenne [1, 3]. Do grupy EDCs zalicza się obecnie bardzo wiele substancji, takich jak dioksyny, polichlorowane bifenyle, DDT i inne pestycydy, bisfenol A czy ftalany, na które ekspozycja w codziennym życiu jest szczególnie wysoka [1]. 

Czym są ftalany?

Ftalany to sole i estry kwasu ftalowego wykorzystywane powszechnie w różnych gałęziach przemysłu jako tzw. plastyfikatory. Ich funkcją jest nadawanie tworzywom sztucznym elastyczności, co zwiększa ich wytrzymałość i poprawia parametry użytkowe [4]. Ftalany wchodzą m.in. w skład zabawek dla dzieci, ubrań, opakowań do żywności i tkanin sztucznych. Dodawane są także do licznych kosmetyków, takich jak lakiery do włosów lub do paznokci i perfumy, jako nośniki zapachu. Znalazły swoje zastosowanie również w budownictwie jako element np. podłóg, wykładzin winylowych czy w przemyśle medycznym i farmaceutycznym jako osłonki kapsułek o kontrolowanym czasie uwalniania, pojemniki na krew, zgłębniki do leczenia żywieniowego lub aparaty dializacyjne. Do niedawna wydawały się bezpieczne, ponieważ są wbudowane w strukturę polimerów plasti­ku. Okazuje się jednak, że pod wpływem promieniowania UV czy tempe­ratury (> 50°C) łatwo uwalniają się z zawierających je produktów, zanieczyszczając środowisko, żywność bądź kosmetyki [5, 6]. 

Ftalany mogą uwalniać się do środowiska szczególnie w towarzystwie tłuszczu, gdyż wykazują właściwości lipofilne [7]. Lipofilność ftalanów umożliwia im właśnie pokonywanie błon biologicznych i przedostawanie się do wnętrza komórek. Ftalany są wykrywane w surowicy krwi, moczu i mleku zwierząt i ludzi [3, 8]. Najczęściej występujące ftalany wraz z ich wykorzystaniem przedstawiono w tabeli 1 [9].
 

Tabela 1. Wykorzystanie ftalanów [9]

Ftalan	Wykorzystanie
ftalan dietylu (DEP)	kosmetyki, środki higieny osobistej
ftalan benzylu butylu (BBP)	podłogi winylowe, taśmy produkcyjne dla żywności, sztuczna skóra, oznaczenia i słupki drogowe
ftalan di-n-butylu (DBP)	produkty wykonane z PCV, kleje lateksowe, kosmetyki, środki higieny osobistej, celulozowe plastiki, rozpuszczalniki dla barwników
ftalan di-2-etyloheksylu (DEHP)	materiały budowlane (tapety, przewody i izolacja kabli), produkty samochodowe (winylowe pokrowce, siedzenia samochodowe), odzież (obuwie, odzież przeciwdeszczowa), opakowania do żywności, produkty przeznaczone dla dzieci (zabawki, uchwyty), sprzęt medyczny
ftalan di-n-heksylu (DnHP)	produkty formowane metodą odlewową, np. uchwyty do narzędzi, koszyki  do zmywarek; podłogi, rękawice winylowe, kołnierze dla zwierząt, taśmy produkcyjne w przetwórstwie żywności
ftalan di-n-octylu (DnOP)	w mieszankach ftalanów C6–C10: węże ogrodowe, wyściółki basenów, listwy podłogowe, brezenty, pokrycie korków plastikowych, taśmy produkcyjne
ftalan di-izononylu (DINP)	węże ogrodowe, wyściółki basenów, płytki podłogowe, brezenty, zabawki
ftalan di-izodecylu (DIDP)	plastiki wykonane z PCV, pokrycie przewodów i kabli, sztuczna skóra, zabawki,  spód dywanów, wyściółki basenów

 

Rodzaje ekspozycji na ftalany

Globalna produkcja ftalanów przekracza osiem bilionów kilogramów rocznie [10]. Ekspozycja na ftalany, ze względu na ich powszechne wykorzystanie i łatwość uwalniania, staje się coraz poważniejszym i częstszym problemem. Mamy z nimi styczność nie tylko poprzez bezpośredni kontakt, ale i drogami pośrednimi, ponieważ łatwo migrują do środowiska: atmosfery i wody, mają też zdolność akumulacji w środowisku [10]. 
Na szczególnie wysokie dawki ftalanów narażone są osoby mające kontakt ze sprzętem medycznym na skutek prowadzonej u nich terapii. Ta grupa jest szczególnie narażona na takie związki, jak DEP (ftalan dietylu) i DEHP (ftalan di-2-etyloheksylu). Szacunkowe poziomy DEHP, na jakie pacjent jest narażony w wyniku transfuzji, to 8,5 mg/kg masy ciała na dzień, osoby hemodializowane podlegają ekspozycji rzędu 0,36 mg/kg [11, 12]. Ponadto u pacjentów pooperacyjnych poddanych hemodializie, procedurze ECMO – pozaustrojowego natleniania membranowego lub obu procedurom jednocześnie wykazano stężenia DEHP w surowicy 100- lub nawet 1000-krotnie wyższe niż stężenia w populacji ogólnej [13].

Ftalany mogą być aspirowane drogą wziewną, ponieważ wysokie stężenie tych związków występuje w kurzu domowym [11]. Są również wdychane wraz z substancjami zapachowymi lub lakierami do włosów, których stężenie w pomieszczeniach zamkniętych jest szczególnie wysokie. Kolejną możliwością przedostania się ftalanów do organizmu człowieka jest ich migracja przez skórę, m.in. za pośrednictwem kosmetyków, takich jak balsamy do ciała dostępne na rynku najczęściej w opakowaniach plastikowych, gdzie zwiększona może być migracja związków ftalanowych z opakowań, ze względu na dodatek komponentów tłuszczowych do tego typu produktów [14]. Jedną z najistotniejszych dróg, jaką związki ftalanowe trafiają do organizmu, jest jednak droga pokarmowa [15]. 

Ftalany w żywności

W wielu państwach, m.in. w Norwegii, Szwecji, Kanadzie czy Wielkiej Brytanii, są dostępne badania produktów spożywczych pod kątem zawartości ftalanów. Jako wysoką koncentrację ftalanów w produkcie określono 300 µg/kg, natomiast jako niską – 50 µg/kg lub mniej. Niskie stężenia tych substancji obserwowane są najczęściej w produktach niskoprzetworzonych lub świeżych, beztłuszczowych lub ubogotłuszczowych [16]. Wysokie stężenia ftalanów dotyczą produktów o wyższym stopniu przetworzenia, zwierzęcych bądź wysokotłuszczowych, co nasila migrację do produktu z opakowań [16]. Zestawienie zawartości ftalanów w poszczególnych produktach spożywczych zawarto w tabeli 2. Niestety, nadal brakuje takich badań dotyczących produktów na rynku polskim, a także oznaczeń konkretnych produktów wysokoprzetworzonych, w przypadku których można spodziewać się szczególnie wysokich odczytów.

Ftalany jako związki endokrynnie czynne

Jak widać, mamy styczność z ftalanami i innymi EDCs każdego dnia, a nie pozostają one obojętne dla naszego organizmu. Mechanizmy ich działania są skomplikowane i niejednorodne. EDCs głównie działają poprzez blokowanie receptorów specyficznych dla hormonów steroidowych, m.in. estrogenowych, androgenowych, progesteronowych [17]. Aktywność taka może wynikać m.in. ze strukturalnego podobieństwa cząsteczki ftalanu do hormonu, czyli mimikry hormonalnej. Ftalany wykazują podobieństwo do estrogenów, są tzw. ksenoestrogenami, dlatego mogą skutecznie zaburzać działanie i metabolizm estrogenów w organizmie [18].

 

Tabela 2. Produkty o wysokiej zawartości ftalanów [16]

Wysokie stężenie ftalanów			DEHP	DnBP	DMP	BBzP	Pozostałe ftalany
	Mięso	Próbki mieszane mięsa	175,8–758,3 μg/kg	3287,5 μg/kg	niskie stężenie	11083 μg/kg	niskie stężenie
		Wieprzowina	300 μg/kg	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie
	Oleje i tłuszcze	Wołowina	próg wykrywalności – 1100 μg/kg w Kanadzie	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie
		Drób	300 μg/kg	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie	wykryte wszystkie poza DiDP, ale w niskich stężeniach
	Nabiał wysokotłuszczowy	Margaryna, oleje do smażenia, masło, tłuszcze zwierzęce, w tym smalec	404–5591,7 μg/kg	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie	wszystkie typy ftalanów zostały wykryte
		Ser	139,9–2270,6 μg/kg	niskie stężenie	niskie stężenie	niskie stężenie	wykryto wszystkie ftalany poza DiDP i DnOP

 

Jednym z najbardziej dramatycznych przykładów niekorzystnego działania ftalanów na gospodarkę hormonalną było zastosowanie DES (dietylstilbestrolu) jako środka podtrzymującego ciążę u kobiet w latach 70. XX w. Początkowo nie wykazano negatywnych efektów działania DES, pojawiły się one jednak w następnym pokoleniu, szczególnie u córek kobiet poddanych ekspozycji na DES w czasie ciąży. U dziewczynek można było zaobserwować nieprawidłowości morfologiczne narządów płciowych, takie jak niedorozwój szyjki macicy. Poza nieprawidłowościami morfologicznymi zaobserwowano także zaburzenia układu hormonalnego córek, w tym pierwotnej niepłodności. W momencie zajścia w ciążę córki kobiet eksponowanych na DES były bardziej narażone na spontaniczne poronienia i ciążę pozamaciczną. Istnieją także doniesienia o zwiększonym narażeniu na występowanie raka piersi w tym pokoleniu. Co ciekawe, pewne nieprawidłowości są obserwowane także u wnuczek kobiet poddanych ekspozycji na DES [19, 20].

U kobiet wykazuje się szczególnie wysokie stężenie ftalanów. W badaniu amerykańskim NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) w grupie kobiet w wieku rozrodczym stwierdzono wyższą zawartość ftalanu MBP (ftalanu mono-n-butylu) niż w jakiejkolwiek innej grupie ludności [21]. Dodatkowo inny popularny ftalan DEHP (ftalan di-2-etyloheksylu) jest wykrywany w 90–100% próbek płynu owodniowego w drugim trymestrze ciąży. Występuje także w mleku matek karmiących, a także w płynie folikularnym pęcherzyków jajnikowych. Z badań wynika ponadto, że jajnik jest jednym z głównych i docelowych obszarów toksyczności ftalanów [22]. Istnieją dowody na korelację pomiędzy ekspozycją na ftalany w środowisku życia a zwiększeniem liczby poronień. Zaobserwowano także korelację wysokich stężeń ftalanów w moczu kobiet ciężarnych z powikłaniami ciążowymi, takimi jak anemia, toksemia i stany rzucawkowe [10]. 

W kolejnym badaniu 256 kobiet w ramach programu EARTH (Environment and Reproductive Health prospective cohort study) objętych procedurą leczenia niepłodności i zakwalifikowanych do procedury in vitro również widać niekorzystny wpływ ftalanów. Od uczestniczek programu pobrano próbki moczu i zbadano je w celu oznaczenia w nich zawartości ftalanów. Ocenie poddano także pobrane od kobiet oocyty. Kobiety o najwyższym stężeniu ftalanów we krwi miały najmniej oocytów zdolnych do zapłodnienia [23].

Ftalany nie pozostają jednak obojętne także dla mężczyzn. Badanie Wanga i wsp. prowadzone w klinice leczenia niepłodności w Wuhan w Chinach wykazały korelację między stężeniem ftalanów w moczu a obniżeniem jakości nasienia u mężczyzn [24]. W innym badaniu prowadzonym przez zespół Wanga potwierdzono alarmujące doniesienia o silnie antyandrogennym działaniu DEHP i jego negatywnym wpływie na produkcję męskich hormonów płciowych. Wykazano także jego wpływ na zaburzenie integralności DNA w plemnikach i powodowanie apoptozy tych komórek [25]. 

Wpływ ftalanów

...