Nukleotydy dietetyczne – wsparcie w dietoterapii chorób i zaburzeń metabolicznych, immunologicznych i neurologicznych

Nukleotydy to biologicznie czynne cząsteczki o bardzo niskiej masie cząsteczkowej, które stanowią podstawowy składnik strukturalny kwasów nukleinowych DNA i RNA. Główne zadanie tych cząsteczek to regeneracja i odbudowa organizmu człowieka w przebiegu wielu procesów biochemicznych, gdyż tworzą one integralną część białkowego, węglowodanowego i lipidowego metabolizmu. 

Ludzki organizm podlega ciągłym procesom regeneracyjnym poprzez tworzenie się nowych komórek, podczas których zachodzi szereg skomplikowanych reakcji biochemicznych. Informację o tym, jak te procesy mają przebiegać, zawarte są w niciach kwasów nukleinowych DNA i RNA, naszych podstawowych nośnikach informacji genetycznej, zbudowanej z odpowiedniej sekwencji nukleotydów, dlatego bez tych podstawowych cegiełek budulcowych organizm nie byłby w stanie podejmować kluczowych procesów na wielu płaszczyznach fizjologicznych.

Budowa nukleotydu jest dość złożona i składa się z trzech części: 

• cukrowej – pentozy w postaci rybozy w przypadku RNA i deoksyrybozy w przypadku DNA, 
• zasadowej – zawierającej azot, w tym puryny: adenina, guanina, oraz pirymidyny: cytozyna, tymina i uracyl, fosforanowej. 

Zanim powstanie nukleotyd, najpierw musi powstać nukleozyd, który będzie składać się z cukrowej pentozy i jednej z pięciu zasad azotowych. Gdy do tak powstałego nukleozydu za pomocą wiązania glikozydowego dołączy grupa fosforanowa – jedna lub więcej, wówczas powstaje nukleotyd. 

Powstałe w ten sposób nukleotydy mogą przyjmować kolejne reszty fosforanowe, tworząc cząsteczki bogate w energię, di- lub trójfosforany, takie jak np. cząsteczka ATP, GTP i UTP. Nukleotydy uczestniczą praktycznie we wszystkich funkcjach metabolicznych, odgrywając rolę nośników energii, prekursorów syntezy RNA oraz DNA, tworząc aktywowane produkty pośrednie ważne dla syntezy glikogenu, fosfolipidów czy syntezy protein [1]. Warto też zaznaczyć, że pirymidyny i puryny ulegają ciągłym przemianom między zasadami, nukleozydami i nukleotydami.

Źródła nukleotydów

Przez lata nukleotydy nie były uważane za niezbędne składniki odżywcze, gdyż wychodzono z założenia, że w normalnych fizjologicznych warunkach endogenna – wewnętrzna synteza w wystarczającym stopniu powinna zaspokajać potrzeby zdrowych osób. Zmieniło się to jednak, gdy wykazano zwiększone zapotrzebowanie organizmu na syntezę kwasów nukleinowych w sytuacjach charakteryzujących się np. infekcją, stanem zapalnym, uszkodzeniem i/lub stanem zapalnym jelit, w stanach intensywnej rekonwalescencji i regeneracji po infekcjach, zabiegach chirurgicznych, immunosupresji czy niedoborach odporności.

Organizm ludzki nukleotydy może pozyskiwać dwiema drogami: 

• endogennie (wewnątrz organizmu) poprzez takie ścieżki, jak: biosyntezę de novo i szlaki ratunkowe lub 
• egzogennie (z zewnątrz) poprzez źródła pokarmowe i suplementacyjne. 

Stężenia nukleotydów utrzymywane są w organizmie w ściśle określonych granicach, a ich synteza jest wysoce regulowanym procesem metabolicznym. 

Źródła nukleotydów endogennych:

• Synteza de novo – ścieżka metabolicznie bardzo kosztowna, ale pozwala syntetyzować puryny i pirymidyny bezpośrednio lub pośrednio z aminokwasów, mniej preferowana w związku z tym, że droga jest wymagająca i potrzebuje wielu nakładów energetycznych.
• Szlaki ratunkowe – takie, w których nukleotydy powstają już ze wstępnie uformowanych zasad i nukleozydów, jest to proces bardziej energooszczędny i preferowany jako szlak syntezy w tych komórkach, które szybko proliferują i nie mogą czekać na przeprowadzenie syntezy de novo, ponieważ w bardzo krótkim czasie potrzebują uzyskać niezbędne środki budulcowe. Takie komórki tworzy np. układ odpornościowy i pokarmowy. 

To, czy komórka skorzysta ze szlaku de novo, czy szlaku ratunkowego, zależy od danej specyfiki tkankowej, fazy jej cyklu komórkowego i stanu fizjologicznego, w jakim akurat organizm się znajduje, dlatego też w stanie hipermetabolicznym wywołanym stresem komórkowym, stanem zapalnym czy też potrzebą szybkiego wzrostu, egzogenne źródła nukleotydów mogą stać się warunkowo niezbędne.

 

Wspieraj regenerację organizmu z nową linią czystych nukleotydów dietetycznych od Norsa Pharma. Wypróbuj suplementy nukleotydowe Nucleozin Complete i Nucleoplex!

https://nukleotydydietetyczne.pl/

 

Nukleotydy egzogenne są wskazane dla organizmu zwłaszcza w stanach:
kompensacji nadmiernej eksploatacji układu odpornościowego, kiedy w warunkach stresu komórkowego, infekcji, szybko proliferujące komórki nie są w stanie zaspokoić potrzeb nukleotydów wyłącznie przez syntezę de novo, 
rozwoju i regeneracji jelit [2].

Nukleotydy są uważane za jedne z kilku określonych substancji, które mogą działać w celu przywrócenia komórkowej funkcji obronnej i załagodzić niewłaściwie nabyte odpowiedzi immunologiczne. 

Nukleotydy w żywności

Nukleotydy egzogenne można uzyskać w postaci naturalnie występujących nukleoprotein w żywności (białka połączone z kwasem nukleinowym) pochodzenia zwierzęcego i roślinnego [3]. Stężenie RNA i DNA w żywności zależy od gęstości komórkowej, a zatem mięso, ryby, orzechy i nasiona będą miały wyższą zawartość nukleotydów niż mleko, jajka czy owoce. Podroby, rośliny strączkowe oraz suszone rośliny również będą bardzo bogatym źródłem nukleotydów [2]. 

Dokładne dane na temat dziennych ilości nukleotydów zalecanych do spożycia nie istnieją, ale przyjmuje się, że dobowa dieta zdrowych osób zwykle zawiera 1–2 g nukleotydów [4]. Jednak to, ile nukleotydów pozyska organizm z pożywienia, zależy od indywidualnych umiejętności organizmu przetwarzania, metabolizowania i wchłaniania przez przewód pokarmowy. 

Mleko matki

Nukleotydy zawarte w mleku matki odgrywają ogromną rolę w tworzeniu przeciwciał, stymulowaniu układu odpornościowego, metabolizmie lipidów oraz są niezbędne do prawidłowego wzrostu i rozwoju niemowląt. Wyizolowane z kobiecego mleka stężenia rybonukleotydów wahają się w zakresach od 69,4 mg/l w siarze do 71,8 mg/l w mleku już dojrzałym [5]. Stężenie wolnych nukleotydów zmniejsza się wraz z wydłużeniem okresu laktacji [6]. Preparaty mlekozastępcze w sytuacji, kiedy dziecko nie jest karmione naturalnie, powinny być uzupełniane mieszankami nukleotydów.

Trawienie i wchłanianie nukleotydów

Nukleotydy z pokarmu przyjmowane są w postaci nukleoprotein, czyli połączonych białek z aminokwasami stanowiącymi część białkową oraz część z kwasami nukleinowymi. 

Kwasy nukleinowe są konsumowane w dużych ilościach ze względu na ich obecność we wszystkich komórkach pożywienia, jednak nie są one w takiej postaci wykorzystywane przez organizm, ponieważ dalej muszą być strawione, rozłożone na prostsze elementy, katabolizowane i wydalane. Preferowaną formą wchłaniania przez enterocyty – komórki nabłonka jelita cienkiego – są nukleozydy, ale zanim osiągną taką postać, nukleoproteiny muszą być najpierw poddane kilku reakcjom enzymatycznym do postaci nukleotydów, a następnie nukleozydów. 

Nukleozydy są wchłaniane przez błonę śluzową jelita do krwi wrotnej i transportowane do wątroby, gdzie następnie są dostarczane przez krążenie ogólnoustrojowe do innych narządów i tkanek. Oczywiście możliwa jest jeszcze dalsza degradacja, gdyż nukleozydy mogą być dalej rozkładane do postaci puryn i pirymidyn, które ulegają translokacji przez błony komórkowe nabłonka jelita i nerek, skąd mogą być wtórnie pozyskiwane z zapasów. Większość wchłanianych nukleozydów ulega znacznej degradacji, a ich produkty końcowe są wydalane z moczem [2]. 

Stany chirurgiczne, poinfekcyjne, pourazowe wykazują zwiększone zapotrzebowanie na nukleotydy w celu szybkiej naprawy komórek, tkanek i układu odpornościowego.

Funkcje nukleotydów na poziomie komórkowym

Nukleotydy pełnią wiele ważnych funkcji fizjologicznych w organizmie. Tak jak już wcześniej wspomniano, odgrywają rolę prekursorów kwasów nukleinowych jako podstawowe jednostki budulcowe DNA i RNA. Ponadto nukleotydy i ich pochodne pełnią różnorodne funkcje w metabolizmie energii, aktywowaniu półproduktów, regulacji enzymatycznej i transdukcji sygnałów oraz jako składniki strukturalne koenzymów [7].

Nukleotydy odgrywają również rolę w regulacji energii komórkowej i homeostazy białek, ułatwiając naprawę, regenerację i uzupełnienie funkcji tkanki. Zawierająca adenozynę kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) jest uznanym miernikiem sygnałów, które kontrolują metabolizm energii komórkowej i całego ciała poprzez regulację różnych szlaków biochemicznych. Aktywacja kinazy powoduje stymulację różnych procesów biochemicznych związanych z produkcją ATP, utylizacją glukozy i utlenianiem kwasów tłuszczowych, a także hamowaniem procesów energochłonnych, w tym syntezą kwasów tłuszczowych i białek. 

Jako nukleozydy stanowią także istotny element koenzymów. Funkcjonują w metabolizmie energetycznym jako donory fosforanowe, są niezbędne jako mediatory w agregacji płytek krwi i rozszerzaniu naczyń krwionośnych.

Odgrywają także ważną rolę i są zużywane w znacznej ilości w momencie wywoływania odpowiedzi immunologicznej w wyniku klonalnej ekspansji komórek limfoidalnych do komórek efektorowych. Istotne wykorzystanie nukleotydów ma miejsce także w procesie regeneracji tkanek, odbudowie nabłonka śluzowego, indukcji układu krwiotwórczego, a także przy odbudowie komórek skóry, gojenia ran.

Potencjalne kliniczne zastosowania nukleotydów

Podstawowym celem żywienia klinicznego nukleotydami w pierwszej kolejności jest zapewnienie organizmowi potrzebnej energii i składników odżywczych niezbędnych do życia, a następnie zmniejszenie początkowego stanu zapalnego i związanego z nim stresu oksydacyjnego, zapobieganie infekcjom, przywracanie optymalnej funkcji odpornościowej i przeciwzapalnej odpowiedzi w celu ułatwienia powrotu do zdrowia po kolejnej infekcji.

W ramach tych zdarzeń nukleotydy są uważane za jedne z kilku określonych substancji, które mogą działać w celu przywrócenia komórkowej funkcji obronnej i załagodzić niewłaściwie nabyte odpowiedzi immunologiczne. Stany chirurgiczne, poinfekcyjne, pourazowe wykazują zwiększone zapotrzebowanie na nukleotydy w celu szybkiej naprawy komórek, tkanek i układu odpornościowego.

Jak wcześniej wspomniano i wykazano, niedobór nukleotydów w diecie jest niekorzystny, negatywnie wpływa na odpowiedź immunologiczną, o czym świadczy upośledzenie integralności i funkcji śluzówki, upośledzenie funkcji limfocytów T, osłabiona aktywność komórek NK (Natural Killers) stłumiona proliferacja limfocytów, zmniejszona produkcja IL-2, zmniejszona fagocytoza i zmniejszona oporność na patogeny. Warto zauważyć, że wiele z tych negatywnych skutków można zniwelować przez odpowiednią suplementację nukleotydami.

Przeglądy reprezentatywnych badań klinicznych [8–10] u zdrowych osób dorosłych, uprawiających sport z różnym stopniem intensywności wykazały, że dłuższa 60-dniowa suplementacja złożonym preparatem nukleotydowym wpłynęła pozytywnie na profil kortyzolu i IgA w wydzielanej ślinie po treningu [2]. Układ odpornościowy z powodu treningowego wysiłku może przejściowo ograniczać swoje funkcje głównie ze względu na zwiększony poziom kortyzolu. W grupach otrzymujących suplement z nukleotydami u wytrenowanych osób powysiłkowe poziomy IgA w ślinie były znacząco wyższe w porównaniu z grupami placebo i kontrolnymi, natomiast poziomy kortyzolu po wysiłku były znacznie niższe w porównaniu z grupą placebo i kontrolną. Odkrycia te wskazują, że przewlekła suplementacja nukleotydami może przeciwdziałać odpowiedzi hormonalnej, związanej ze stresem fizjologicznym, powodując zwiększoną odpowiedź immunologiczną.

Rola nukleotydów w regeneracji jelit

Egzogenne, suplementacyjne źródła nukleotydów mogą korzystnie wpływać na funkcjonowanie enterocytów – komórek jelita cienkiego, które w normalnych okresach wzrostu i rozwoju charakteryzują się szybką proliferacją (dzieleniem) komórek i wysokim zapotrzebowaniem na syntezę DNA i RNA. Obrót komórek jelitowych zwiększa się w okresach naprawy przewodu pokarmowego po przebytej infekcji, urazie czy w stanie niedożywienia. 

Jelitowe pule nukleotydów są niskie w porównaniu z innymi tkankami, a nukleotydy z trawienia wbudowywane są w jelicie w ograniczonych ilościach [11]. Liczne badania wykazały, że enterocyty mają ograniczoną zdolność do syntezy wszystkich puryn de novo, w związku z tym proces ten jest ograniczony lub nieobecny w jelicie cienkim, zatem suplementacja nukleotydami ma ogromną szansę na wsparcie regeneracji jelita cienkiego. 

Badania kliniczne, w których oceniano odżywcze receptury nukleotydów w połączeniu z innymi określonymi składnikami odżywczymi, wykazały lepsze wyniki kliniczne u pacjentów scharakteryzowanych jako krytycznie chorzy, z urazami, z obniżoną odpornością lub z przewlekłymi chorobami żołądkowo-jelitowymi. Do tej pory otrzymano też konkretne potwierdzenie naukowe, że podanie nukleotydów w mieszankach dla niemowląt, które nie mogą być karmione naturalnie, znacznie usprawnia procesy dojrzewania i rozwoju przewodu pokarmowego oraz układu immunologicznego [12 ].

Wpływ nukleotydów na modulację mikrobioty jelitowej

Badania wykazały, że dodanie do pożywki hodowlanej nukleotydów spowodowało wzrost bifidobakterii, korzystnego szczepu probiotycznego w jelitach, który je chroni przed organizmami enteropatogennymi [13 ].

Porównanie preparatów dla niemowląt z nukleotydami (mieszanka w stężeniu 31 mg/l) z preparatami bez dodatku nukleotydów wykazało, że grupa niemowląt, którym podawano mieszanki z nukleotydami, ma niższy stosunek gatunków Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella (BPP) do gatunków Bifidobacterium [14]. To pokazało, że modulacja mikrobioty była spowodowana dodatkiem nukleotydów. 

Ponadto badanie wykazało również wyższy odsetek bifidobakterii niż enterobakterii w stolcu niemowląt karmionych mlekiem matki plus mieszanką wzbogaconą nukleotydami (stężenie 10,5 mg/l) niż w grupie niemowląt karmionych bez dodatkowych nukleotydów [15 ].

Wsparcie wątroby

Suplementacyjne, egzogenne nukleotydy mogą korzystnie wpływać na modulację wzrostu, regenerację i naprawę komórek wątroby [16]. Badania porównawcze na modelu zwierzęcym pokazują, że wyniki cholesterolu, lipidów, masy wątrobowej i glikogenu były lepsze w grupie mysz na diecie z dodatkiem nukleotydów niż w drugiej grupie na diecie bez dodatku nukleotydów [17].

Układ odpornościowy

Dodanie nukleotydów do formuł odżywek sprzyja funkcjom odpornościowym. W badaniu z 2001 r. wykazano, że dodatek nukleotydów do mieszanek dla niemowląt przyczynia się do wzrostu produkcji immunoglobulin, lepszej odpowiedzi na szczepionki i zmniejszenie zachorowalności [18].

Szybko proliferujące komórki układu odpornościowego w dużym stopniu polegają na ścieżkach ratunkowych i suplementacji, gdyż nie są w stanie zaspokoić potrzeb nukleotydów wyłącznie poprzez syntezę de novo w warunkach stresu komórkowego. Badania pokazują, że diety ubogie w nukleotydy powodują znaczny spadek odporności, wydłuża się czas odpowiedzi immunologicznej, następuje znaczny spadek w populacji limfocytów T. Ponadto niedobór nukleotydów sprawiał, że limfocyty śledziony wykazywały zmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na mitogeny, zmniejszony poziom interleukiny 2 (IL-2) i niższe poziomy receptorów IL-2 i markerów powierzchniowych Lyt-1. 

Nukleotydy okazały się mieć też silne właściwości przeciwzapalne. Wykazano, że zewnątrzkomórkowa adenozyna obniża poziom silnych cytokin zapalnych, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa) w jelicie grubym, a infuzje adenozyny i ATP wykazały silne rozszerzenie naczyń krwionośnych w leczeniu wstrząsu krwotocznego, niedokrwienia tkanek i nadciśnienia płucnego. 

Bezpieczeństwo suplementacji, przeciwwskazania

Zasadniczym przeciwwskazaniem do suplementacji nukleotydów będzie hiperurykemia – charakteryzująca się podwyższonym stężeniem kwasu moczowego w organizmie – będąca skutkiem jego nadmiernej produkcji lub zmniejszonymi możliwościami wydalania z organizmu. Kwas moczowy to też naturalny produkt uboczny metabolizmu puryn. Chociaż sama hiperurykemia nie jest jeszcze chorobą, to w niektórych przypadkach zwiększa się ryzyko choroby dny moczanowej, gdzie na skutek podwyższonego kwasu moczowego mogą wytwarzać się kryształki moczanu sodu i odkładać w tkankach, powodując ból i przewlekły stan zapalny.

Dodatkowym przeciwwskazaniem będzie dość rzadki w populacji ogólnej dysfunkcjonalny metabolizm nukleotydów, gdyż istnieją obawy, że w wyniku takowych zaburzeń metabolicznych może dojść do akumulacji półproduktów związanych z chorobą dny moczanowej. 

Wnioski

U zdrowych osób stosujących zbilansowaną i zróżnicowaną dietę wystarczające powinny być reakcje biosyntezy nukleotydów de novo w połączeniu ze skutecznymi ścieżkami ratunkowymi.

Wymagania zmieniają się jednak w przypadku urazów, infekcji i stanów chorobowych, a także wtedy, gdy zaburzona zostaje zdolność biosyntezy. Wówczas, aby zachować optymalne funkcje fizjologiczne, należy zwiększyć popyt na nukleotydy w suplementacji dietetycznej.

Obszerne dowody wskazują, że w przypadku stresu fizjologicznego, dietetyczne i suplementacyjne źródła nukleotydów są zalecane do wspierania funkcji odpornościowych, wspierania rozwoju i funkcji jelita cienkiego, czynności i regeneracji wątroby oraz wielu innych procesów wymagających szybkiego wzrostu komórek.

 

Bibliografia

1. Kukliński B. Mitochodria, Diagnostyka uszkodzeń mitochondrialnych i skuteczne metody terapii, Mito-pharma, wyd. I, Gorzów Wielkopolski 2017, s. 71.
2. Hess J.R., Greenberg N.A. The Role of Nucleotides in the Immune and Gastrointestinal Systems: Potential Clinical Applications, Nutrition in Clinical Practice, Volume 27 Number 2, April 2012, S: 281–294.
3. Schloerb P.R. Immune-enhancing diets: products, components, and their rationales. JPEN J Parenter Enteral Nutr., 2001; 25(2); (suppl): S3–S7.
4. Suchner U., Kuhn K.S., Furst P. The scientific basis of immunonutrition. Proc Nutr Soc. 2000; 59(4); S: 553–563.
5. Tressler R.L., Ramstack M.B., White N.R. i wsp. Determination of total potentially available nucleosides in human milk from Asian women. Nutrition. 2003; 19(1): 16–20.
6. Schlimme E., Martin D., Meisel H. Nucleosides and nucleotides: natural bioactive substances in milk and colostrum. Br J Nutr. 2000; 84(suppl 1): S59–S68.
7. Steinberg G.R., Kemp B.E. AMPK in health and disease., Physiol Rev. 2009; 89(3), S: 1025–1078.
8. Naughton L. Mc., Bentley D.J., Koeppel P. The effects of a nucleotide supplement on salivary IgA and cortisol after moderate endurance exercise., J Sports Med Phys Fitness, 2006 Mar; 46(1): 84–9.
9. Naughton L. Mc., Bentley D.J., Koeppel P. The effects of a nucleotide supplement on the immune and metabolic response to short term, high intensity exercise performance in trained male subjects,, J Sports Med Phys Fitness, 2007 Mar; 47(1): 112–8.
10. Waslien C.I., Calloway D.H., Margen S. Uric acid production of men fed graded amounts of egg protein and yeast nucleic acid., Am J Clin Nutr, 1968 Sep; 21(9): 892–7, doi: 10.1093/ajcn/21.9.892.
11. Sonoda T., Tatibana M. Metabolic fate of pyrimidines and purines in dietary nucleic acids ingested by mice, Biochim Biophys Acta. 1978; 521(1): 55–66.
12. Hess J.R., Greenberg N.A. The role of nucleotides in the immune and gastrointestinal systems: potential clinical applications. Nutr Clin Pract, 2012; 27(2): 281–94. 
13. Tanaka R., Mutai M. Improved medium for selective isolation and enumeration of bifidobacterium. Appl Environ Microbiol. 1980; 40(5): 866–869.
14. Singhal A., Macfarlane G., Macfarlane S. i wsp. Dietary nucleotides and fecal microbiota in formula-fed infants: a randomized controlled trial., Am J Clin Nutr. 2008; 87(6), S: 1785–1792.
15. Gil A. Effects of the addition of nucleotides to an adapted milk formula on the microbial patterns of faeces in at term newborn infants., J Clin Nutr Gastroenterol. 1986; 1 S: 127–132.
16. Carver J.D. Dietary nucleotides: cellular immune, intestinal and hepatic system effects. J Nutr. 1994; 124(1) (suppl) S: 144–148.
17. Novak D.A., Carver J.D., Barness L.A. Dietary nucleotides affect hepatic growth and composition in the weanling mouse. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1994; 18(1) S: 62–66. 
18. Maldonado J., Navarro J., Narbona E. i wsp. The influence of dietary nucleotides on humoral and cell immunity in the neonate and lactating infant., Early Human Development 65 Suppl. 2001; S:69–S74.