Nukleotydy dietetyczne jako brakujący element dietoterapii

Nukleotydy są bardzo ważne dla wielu procesów biologicznych. Bez nich nie byłoby możliwe tworzenie nowych komórek, regeneracja tkanek, gojenie ran czy wzrost organizmu. 
Są również niezastąpione w przenoszeniu energii – np. trifosforan adenozyny (ATP) [1], który dostarcza energię tam, gdzie jest najbardziej potrzebna. Oprócz tego nukleotydy wspomagają pracę enzymów, aktywują różne substancje i pomagają kontrolować podziały komórkowe. 
Nukleotydy to niepozorne, ale niezwykle ważne cząsteczki, bez których życie, jakie znamy, nie mogłoby istnieć. Stanowią fundament procesów biologicznych w organizmie – uczestniczą w budowie kwasów nukleinowych oraz regulacji metabolizmu. Są jak cegiełki tworzące DNA i RNA, czyli nośniki informacji genetycznej, które regulują niemal każdy proces zachodzący w naszym ciele [1].
Te drobne elementy należą do grupy związków azotowych. Nukleotydy składają się z zasady azotowej (cytozyny, adeniny, guaniny, tyminy lub uracylu), cukru (rybozy lub deoksyrybozy) i grupy fosforanowej, tworząc struktury, które zapewniają ciągłość naszego kodu genetycznego i pomagają utrzymać nasz organizm w dobrej formie.
Organizm ludzki jest w stanie sam syntetyzować nukleotydy, odzyskiwać je z komórek oraz przetwarzać ponownie, co zwykle wystarcza, aby pokryć codzienne zapotrzebowanie. Dodatkowo możemy dostarczyć je sobie z pożywienia.
Jednak bywają sytuacje, kiedy organizm potrzebuje więcej nukleotydów, niż jest w stanie wyprodukować. Dzieje się tak np. podczas uszkodzeń jelit, szybkiego wzrostu, intensywnego wysiłku fizycznego czy przy niedoborze białka w diecie. Wtedy nukleotydy dietetyczne zyskują status warunkowo niezbędnych [14]. Dostateczna podaż nukleotydów może wspierać funkcje jelit, wątroby i układu odpornościowego, zwłaszcza w okresach zwiększonego zapotrzebowania [14].
Jest to szczególnie ważne w określonych etapach życia, takich jak wczesne dzieciństwo, okresy intensywnych zmian wzrostowych, hormonalnych oraz w starszym wieku.
Podstawowym celem żywienia klinicznego z wykorzystaniem nukleotydów jest zapewnienie organizmowi niezbędnej energii i składników odżywczych, a także zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, które często towarzyszą chorobom czy urazom. W dalszej kolejności nukleotydy wspierają profilaktykę infekcji, przywracają równowagę układu odpornościowego i wzmacniają reakcję przeciwzapalną, co ułatwia szybszy powrót do zdrowia i lepszą ochronę przed kolejnymi zakażeniami [15].
Nukleotydy są jednymi z kluczowych związków, które pomagają przywrócić prawidłowe funkcje obronne komórek i ograniczają nadmierne reakcje immunologiczne. W stanach, takich jak rekonwalescencja po operacji, infekcja czy uraz zapotrzebowanie na nukleotydy znacząco wzrasta, ponieważ są one niezbędne do skutecznej naprawy komórek, regeneracji tkanek i wsparcia układu odpornościowego [15].
Jak wykazano w badaniach, niedobór nukleotydów w diecie może mieć poważne konsekwencje. Osłabiona odpowiedź immunologiczna może prowadzić do zaburzenia integralności i funkcji błony śluzowej jelit, obniżyć aktywność limfocytów T i komórek NK, hamować proliferację limfocytów, zmniejszać produkcję interleukiny 2 (IL-2), fagocytozę oraz odporność na patogeny. Co istotne, większość z tych negatywnych efektów można złagodzić dzięki odpowiedniej podaży nukleotydów [1].
Przegląd reprezentatywnych badań klinicznych [2–4] na zdrowych dorosłych osobach aktywnych fizycznie wykazał, że 60-dniowa suplementacja złożonym preparatem nukleotydowym pozytywnie wpłynęła na poziom kortyzolu i immunoglobuliny A (IgA) w ślinie po intensywnym treningu. Wysiłek fizyczny zwiększa poziom kortyzolu, co może tymczasowo osłabić funkcje układu odpornościowego. W grupach stosujących suplementację nukleotydami zaobserwowano znacznie wyższe poziomy IgA oraz niższy poziom kortyzolu po treningu w porównaniu z grupą placebo.
Odkrycia te sugerują, że przewlekła suplementacja nukleotydami może ograniczać hormonalną odpowiedź organizmu na stres fizjologiczny, jednocześnie wzmacniając funkcje odpornościowe. To czyni nukleotydy obiecującym elementem wsparcia dla osób narażonych na stres metaboliczny, zarówno w kontekście klinicznym, jak i sportowym.

Nukleotydy w diecie i ich źródła

Egzogenne nukleotydy można pozyskać z naturalnie występujących nukleoprotein (białka połączone z kwasami nukleinowymi) obecnych w żywności zarówno pochodzenia zwierzęcego, jak i roślinnego [5]. Zawartość nukleotydów w produktach spożywczych zależy od gęstości komórkowej, dlatego mięso, ryby, orzechy i nasiona zawierają więcej nukleotydów niż mleko, jajka czy owoce. Szczególnie bogate w nukleotydy są podroby, rośliny strączkowe oraz suszone rośliny. Różne procesy technologiczne mogą mieć różny wpływ na degradację kwasów nukleinowych, ale zasadniczo im bardziej przetworzona żywność, tym niższa jest zawartość nukleotydów.
Chociaż nie istnieją oficjalne zalecenia dotyczące dziennego spożycia nukleotydów, szacuje się, że przeciętna dieta zdrowego człowieka dostarcza około 1–2 g nukleotydów dziennie [6]. Ilość przyswajanych nukleotydów zależy jednak od zdolności organizmu do ich trawienia, metabolizowania i wchłaniania w przewodzie pokarmowym. 
Nukleotydy obecne w mleku matki odgrywają kluczową rolę w rozwoju niemowląt. Wspierają tworzenie przeciwciał, stymulują układ odpornościowy, biorą udział w metabolizmie lipidów i są niezbędne do prawidłowego wzrostu dziecka [7, 8]. 
W przypadku niemowląt, które nie są karmione piersią, zaleca się wzbogacanie preparatów mlekozastępczych o mieszanki nukleotydów, aby jak najwierniej odtworzyć skład mleka matki. Do tej pory otrzymano też konkretne potwierdzenie naukowe, że podanie nukleotydów w mieszankach dla niemowląt, które nie mogą być karmione naturalnie, znacznie usprawnia procesy dojrzewania i rozwoju przewodu pokarmowego oraz układu immunologicznego [9].

Rola nukleotydów w regeneracji jelit

Egzogenne, suplementacyjne źródła nukleotydów mogą korzystnie wpływać na funkcjonowanie enterocytów — komórek nabłonka jelita cienkiego, które w okresach wzrostu i rozwoju cechują się intensywnymi podziałami komórkowymi i wysokim zapotrzebowaniem na syntezę DNA oraz RNA [10]. Większość komórek nabłonka jelitowego żyje bardzo krótko i odnawia się co 4–5 dni [11].
Proces odbudowy nabłonka jelitowego znacząco przyspiesza w stanach wymagających naprawy przewodu pokarmowego, takich jak infekcje, urazy czy niedożywienie. Zasoby nukleo-
tydów w jelicie są jednak stosunkowo niewielkie w porównaniu z innymi tkankami, a ilość nukleotydów dostępnych z pożywienia, które mogą zostać wbudowane w komórki jelitowe, jest ograniczona [12]. Liczne badania wskazują, że enterocyty mają ograniczoną zdolność do syntezy puryn de novo, co oznacza, że proces ten jest częściowo lub całkowicie nieobecny w jelicie cienkim [14]. W takich sytuacjach suplementacja nukleotydami może wspierać regenerację jelita i poprawiać jego funkcje [14].
Badania kliniczne, w których oceniano odżywcze receptury nukleotydów w połączeniu z innymi określonymi składnikami odżywczymi wykazały lepsze wyniki kliniczne u pacjentów scharakteryzowanych jako krytycznie chorzy, z urazami, z obniżoną odpornością lub z przewlekłymi chorobami żołądkowo-jelitowymi [9].
Badania na modelu zwierzęcym pokazują, że nukleotydy wpływają na wzrost, ochronę i utrzymanie pracy jelit przy przeszczepie jelita cienkiego [13]. Nukleotydy wspierały rozwój kosmków w jelicie rodzimym, jak i przeszczepionym.

Nukleotydy a układ odpornościowy

Szybko dzielące się komórki odpornościowe, jak limfocyty, nie zaspokajają swojego zapotrzebowania na nukleotydy wyłącznie przez syntezę de novo, zwłaszcza w warunkach stresu komórkowego. Niedobory nukleotydów obniżają liczbę limfocytów T, wydłużają czas odpowiedzi immunologicznej i zmniejszają produkcję interleukiny 2 (IL-2), kluczowej dla wzrostu limfocytów. Obniża się także liczba receptorów IL-2 i markerów Lyt-1, ważnych dla limfocytów pomocniczych T [14]. Badanie z 2001 r. wykazało, że wzbogacenie mieszanek dla niemowląt zwiększało produkcję immunoglobulin, poprawia odpowiedź na szczepienia i zmniejsza zachorowalność [15].

Wybrane nukleotydy i wsparcie układu nerwowego

Urydyna i cytydyna wspierają syntezę fosfolipidów mózgowych, takich jak fosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloamina, poprzez szlak Kennedy’ego [16]. Urydyna, obecna we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu układu nerwowego, rozrodczego i pokarmowego. Klinicznie stosowana jest m.in. w ochronie wątroby przed stłuszczeniem wywołanym lekami (np. tamoksyfenem) [17].
Niedobór urydyny może powodować objawy neurologiczne [18]. Badania wykazały, że jej suplementacja poprawia jakość snu oraz regenerację organizmu [19]. Urydyna wspiera także odbudowę mieliny, co może spowalniać rozwój stwardnienia rozsianego (SM), zwłaszcza w formie monofosforanu urydyny (UMP), co może być elementem wsparcia neuroprotekcyjnego [20].
Eksperymenty na ludziach i zwierzętach potwierdziły, że urydyna przyspiesza proces zapamiętywania i ułatwia odtwarzanie informacji. W połączeniu z choliną poprawia pamięć, logiczne myślenie oraz wspomaga tworzenie nowych połączeń między neuronami, co może być pomocne w terapii choroby Alzheimera i Parkinsona [21]. Urydyna, cholina i kwas DHA działają synergistycznie, zwiększając syntezę fosfatydylocholiny, co uzasadnia ich łączną suplementację [22].

Przeciwwskazania do suplementacji nukleotydów

Głównym przeciwwskazaniem do suplementacji nukleotydów jest dna moczanowa związana z hiperurykemią, czyli podwyższonym poziomem kwasu moczowego – produktu ubocznego metabolizmu puryn. W przypadku konieczności wsparcia nukleotydami zaleca się stosowanie pirymidyn (urydyna, cytydyna), których katabolity są dobrze rozpuszczalne w wodzie i nie powodują istotnych zaburzeń metabolicznych [23].

Wnioski

Głównym przeciwwskazaniem do suplementacji nukleotydów jest zdiagnozowana dna moczanowa, związana z hiperurykemią, czyli podwyższonym poziomem kwasu moczowego – ubocznego produktu metabolizmu puryn. W przypadku konieczności suplementacji nukleotydów przy jednoczesnym występowaniu tego przeciwwskazania zaleca się stosowanie pirymidyn (urydyny i cytydyny), których produkty katabolizmu są dobrze rozpuszczalne w wodzie i nie powodują istotnych zaburzeń metabolicznych [23]. 

Bibliografia

1. Ding T., Song G., Liu X. et al. Nucleotides as optimal candidates for essential nutrients in living organisms: A review,Journal of Functional Foods 2021; 82: 104498. ISSN 1756-4646. https://doi.org/10.1016/j.jff.2021.104498.
2. McNaughton L., Bentley D.J., Koeppel P. The effects of a nucleotide supplement on salivary IgA and cortisol after moderate endurance exercise. J Sports Med Phys Fitness 2006; 84–9. PMID: 16596104.
3. McNaughton L., Bentley D.J., Koeppel P. The effects of a nucleotide supplement on the immune and metabolic response to short term, high intensity exercise performance in trained male subjects. J Sports Med Phys Fitness 2007; 47(1): 112–8. PMID: 17369807.
4. Waslien C.I., Calloway D.H., Margen S. Uric acid production of men fed graded amounts of egg protein and yeast nucleic acid. Am J Clin Nutr. 1968; 21(9): 892–7. doi: 10.1093/ajcn/21.9.892. PMID: 5675851.
5. Schloerb P.R. Immune-enhancing diets: products, components, and their rationales. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001; 25(2): 3–7.
6. Suchner U., Kuhn K.S., Furst P. The scientific basis of immunonutrition. Proc Nutr Soc. 2000; 59(4): 553–563.
7. Tressler R.L., Ramstack M.B., White N.R. et al. Determination of total potentially available nucleosides in human milk from Asian women. Nutrition. 2003; 19(1): 16–20.
8. Schlimme E., Martin D., Meisel H. Nucleosides and nucleotides: natural bioactive substances in milk and colostrum. Br J Nutr. 2000; 84(1): 59–68.
9. Praktyka Nutr Clin. 2012; 27: 281–294.
10. Sonoda T., Tatibana M. Metabolic fate of pyrimidines and purines in dietary nucleic acids ingested by mice. Biochim Biophys Acta. 1978; 521(1): 55–66.
11. Günther C., Buchen B., Markus F. et al., Regulation and pathophysiological role of epithelial turnover in the gut, Seminars in Cell & Developmental Biology 2014; 35: 40–50. ISSN 1084-9521, doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.06.004.
12. Sonoda T., Tatibana M. Metabolic fate of pyrimidines and purines in dietary nucleic acids ingested by mice. Biochim Biophys Acta. 1978; 521(1): 55–66.
13. Iijima S., Tsujinaka T., Kishibuchi M. et al. A total parenteral nutrition solution supplemented with a nucleoside and nucleotide mixture sustains intestinal integrity, but does not stimulate intestinal function after massive bowel resection in rats. J Nutr. 1996; 126(3): 589–595.
14. Maldonado J., Navarro J., Narbona E., Gil A. The influence of dietary nucleotides on humoral and cell immunity in the neonate and lactating infant. Early Human Development 2001; 65: 69–74.
15. Maldonado J., Navarro J., Narbona E., Gil A. The influence of dietary nucleotides on humoral and cell immunity in the neonate and lactating infant. Early Human Development 2001; 65: 69–74.
16. Cansev M. Uridine and cytidine in the brain: their transport and utilization, Brain Res Rev. 2006; 52(2): 389–97.
17. Zhang Y., Guo S., Xie C. i wsp. Uridine Metabolism and Its Role in Glucose, Lipid, and Amino Acid Homeostasis, Biomed Res Int. 2020: 7091718. Published online 2020 Apr 14. doi: 10.1155/2020/7091718.
18. Connolly G.P. Abnormal pyrimidine metabolism is the basis of some neurological diseases. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 252.
19. Dobolyi A., Juhász G., Kovács Z. et al. Uridine Function in the Central Nervous System, Current Topics in Medicinal Chemistry 2011; 11: 1058–1067.
20. Agarwal N., Sung Y-H., Jensen J.E. i wsp. Short-term administration of uridine increases brain membrane phospholipids precursors in healthy adults: a 31-phosphorus magnetic resonance spectroscopy study at 4T, Bipolar Disord. 2010; 12(8): 825–833.
21. Cansev M., Ulus I.H., Wang L., Maher T.J., Wurtman R.J. Restorative effects of uridine plus docosahexaenoic acid in a rat model of Parkinson’s disease. Neurosci. Res. 2008; 62: 206–209.
22. Grimm M.O.W., Michaelson D.M., Hartmann T. Omega-3 fatty acids, lipids, and apoE lipidation in Alzheimer’s disease: a rationale for multi-nutrient dementia prevention. J Lipid Res. 2017; 58: 2083–101.
23. Rodwell V.W., Bender D.A., Botham K.M. i wsp. Biochemia Harpera, Wydanie VII, PZWL, Warszawa 2018, s. 451.