Diagnoza lekarska w zespole przerostu bakteryjnego jelita cienkiego (SIBO)

Mechanizmy obronne – bariera żołądkowa, żółć i enzymy trzustkowe 

Organizm ludzki dysponuje wieloma fizjologicznymi mechanizmami chroniącymi przed przerostem mikrobioty jelita cienkiego. Są to m.in. wydzieliny gruczołów trawiennych, takich jak ślina, kwas solny, żółć oraz enzymy trzustkowe o właściwościach bakteriobójczych. Dlatego osoby przewlekle leczone inhibitorami pompy protonowej (IPP), czyli popularnymi lekami na zgagę [26], czy z przewlekłym zakażeniem Helicobacter pylori prowadzącym do zaniku śluzówki żołądka, a także osoby starsze i nadużywające alkoholu są narażone na rozwój SIBO (w wyniku zmniejszenia wydzielania kwasu solnego). Analogicznie w związku z redukcją wydzielania żółci w przewlekłych chorobach wątroby [3]  (w tym coraz powszechniejszej niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby, marskości lub schorzeniach autoimmunologicznych tego narządu) oraz w przewlekłym zapaleniu trzustki, kiedy zmniejsza się ilość wydzielanych enzymów trzustkowych [4], istnieje ryzyko rozwoju nadmiernego rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego [27].

Bariera jelitowa

Kolejnym czynnikiem ochronnym są właściwości bariery jelitowej, na którą składa się śluz na powierzchni enterocytów, mikrobiom oraz aktywność komórek w obrębie GALT – jelitowego układu odpornościowego związanego ze śluzówką przewodu pokarmowego. Właściwie funkcjonująca bariera jelitowa kontroluje liczebność bakterii poprzez wydzielanie białek bakteriobójczych, takich jak beta-defensyny, katelicydyny oraz sIgA, produkcja których jest wynikiem interakcji mikrobiomu z komórkami GALT. Osoby z zaburzeniami w obrębie mikrobiomu (dysbiozą), z chorobami autoimmunologicznymi (np. celiakią [5], chorobą Hashimoto) oraz osoby z wrodzonymi defektami odpowiedzi komórkowej lub niedoborami przeciwciał mogą rozwinąć SIBO. Zaburzenia odporności rozwijają się wtórnie u pacjentów stosujących leki sterydowe, immunosupresyjne lub po przebytym leczeniu choroby nowotworowej chemioterapią lub radioterapią. Warto zaznaczyć, że niedożywienie stanowi także czynnik upośledzający funkcjonowanie układu immunologicznego.

Zaburzenia motoryki jelita cienkiego – najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju SIBO

Najważniejszy czynnik ochronny przed SIBO stanowi czynność motoryczna przewodu pokarmowego, pod postacią wędrującego kompleksu mioelektrycznego (migrating motor complex – MMC), który w okresie międzytrawiennym zapewnia oczyszczenie jelita cienkiego z resztek pokarmowych i nadmiarowych bakterii [6]. MMC jest inicjowane przez komórki Cajala, będące elementem jelitowego układu nerwowego (enteric nervous system – ENS), które są rozrusznikiem dla przewodu pokarmowego w okresie międzyposiłkowym.  MMC rozpoczyna się ok. pół godziny po skończonym posiłku, a jeden cykl trwa od dwóch do czterech godzin. Rozpoczęcie posiłku przerywa propagację fali MMC [7, 8]. Zaburzenia budowy lub funkcji komórek Cajala przyczyniają się do rozwoju SIBO, a zwłaszcza jego postaci poinfekcyjnej, co wykazały badania amerykańskiego lekarza i naukowca dr. Marka Pimentala. Prace jego zespołu badawczego wykazały, że w sytuacji zakażenia przewodu pokarmowego bakteriami, takimi jak Clostridium, Salmonella, Shigella, Campylobacter, produkującymi toksynę CdtB, dochodzi do produkcji przeciwciał skierowanych przeciwko tej toksynie, ale w części przypadków, w wyniku reakcji krzyżowej, powstają także immunoglobuliny (Ig) skierowane przeciwko winkulinie – białku strukturalnemu komórek Cajala, które upośledzają ich funkcję i mogą tym samym wyzwolić rozwój SIBO [9, 10]. 
Postuluje się, że zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego jest odpowiedzialny za rozwój poinfekcyjnego zespołu jelita drażliwego (IBS) w opisanym wyżej mechanizmie. Stanowi to odzwierciedlenie współczesnych poglądów na etiopatogenezę zespołu jelita nadwrażliwego, która dotyczy zaburzeń osi mikrobiota–jelito–mózg [11]. W najnowszych wytycznych Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego z 2018 r. [12] dotyczących postępowania w IBS wymienia się diagnostykę SIBO w algorytmie diagnostycznym (rys. 1). 
Pozostałe czynniki zaburzające motorykę jelita cienkiego, jednocześnie mogące usposabiać do SIBO, to neuropatie, np. w przebiegu cukrzycy, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Parkinsona czy stwardnienie rozsiane), upośledzenie motoryki w twardzinie układowej oraz u osób z niedoczynnością tarczycy [13]. Pacjenci stosujący leki opioidowe czy cholinergiczne mają także upośledzony pasaż przewodu pokarmowego [16].

Przyczyny anatomiczne

Istnienie przeszkody anatomicznej – zwężenia, zrostu czy też uchyłka jelita cienkiego predysponuje do nadmiernego rozrostu mikrobioty w tym miejscu. Osoby, które przebyły operację w obrębie jelita cienkiego lub grubego, np. są po resekcji zastawki krętniczo-kątniczej, a także kobiety z rozległą endometriozą czy wreszcie chorujący na nieswoiste zapalne choroby jelit (zwłaszcza chorobę Leśniowskiego-Crohna), są w grupie ryzyka SIBO [14]. Warto wspomnieć, że stosowane w chirurgicznym leczeniu otyłości operacje z wyłonieniem tzw. ślepej pętli (met. Roux en Y) mogą usposabiać do rozwoju SIBO. 
Poznanie przyczyn SIBO ma duże znaczenie w pracy z pacjentem, ponieważ zarówno badania dodatkowe z krwi, diagnostyka obrazowa oraz leczenie będzie zależało od podłoża choroby. Przykładowo u pacjenta z SIBO na tle niedoczynności tarczycy wymagana jest kontrola TSH i wolnych hormonów, z kolei u pacjenta z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki wskazane jest monitorowanie elastazy oraz obrazu trzustki w USG lub EUS. 

Częstość występowania SIBO

Podsumowanie częstości występowania SIBO w poszczególnych jednostkach chorobowych jest zawarte w tabeli 1. Poza wymienionymi przykładami zwraca uwagę wysoka częstość występowania SIBO u pacjentów z trądzikiem różowatym [15] i fibromialgią [29] oraz niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby [30].

Tabela 1. Częstość występowania SIBO w różnych chorobach (Źródło opracowania: A. Pietrzak, Forum Zakażeń 2017, Rola rifaksyminy w leczeniu chorób zależnych od zespołu rozrostu bakteryjnego)

Choroba	Odsetek % osób z rozpoznaniem SIBO
zdrowa populacja	0–20%
cukrzyca	50%
twardzina układowa	40%
nieswoiste zapalenie jelit	30–81%
marskość wątroby	20–40%
przewlekłe zapalenie trzustki	30–40%
choroba trzewna	9–67%
niedoczynność tarczycy	54%
operacje na przewodzie pokarmowym	63–93%

Objawy

Objawy SIBO są – jak wspomniano – niespecyficzne i bardzo zróżnicowane, są to m.in.:

• wzdęcia,
• biegunki/zaparcia,
• odbijania,
• niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (osteoporoza, zaburzenia troficzne skóry, tężyczka),
• niedobór witaminy B12 (niedokrwistość makrocytowa, neuropatia obwodowa, ataksja),
• nietolerancja FODMAP (cebula, czosnek, surowe jabłka), laktozy, fruktozy, produktów bogatych w histaminę i inne aminy biogenne (kiszonki),
• brak poprawy po zastosowaniu diety bezglutenowej u osób z celiakią i IBD,
• objawy ogólne: zapalenie stawów, zespół przewlekłego zmęczenia, nawracające infekcje, depresja, wysypki/pokrzywka.

Pewną wskazówką diagnostyczną podczas zbierania wywiadu z pacjentem mogą być skargi na uporczywe wzdęcia oraz szczególna wrażliwość na składniki FODMAP (np. jabłka, cebula, czosnek, warzywa krzyżowe) w pożywieniu przy występowaniu czynników ryzyka dla SIBO. Pacjenci mogą także raportować poprawę dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego po zastosowaniu antybiotykoterapii z innych przyczyn.

Patofizjologia SIBO

Konsekwencjami nadmiernej kolonizacji bakteryjnej jest zniszczenie delikatnej ultrastruktury rąbka szczoteczkowego kosmków jelitowych prowadzące do powstania tzw. zespołu jelita przesiąkliwego. Wynika to z nadmiernej ekspozycji tej części jelita na bakterie, ich toksyny oraz produkty uboczne fermentacji węglowodanów, które w prawidłowych warunkach zachodzą dopiero w jelicie grubym. Podczas tego procesu wytwarzane są duże ilości gazów: wodoru, siarkowodoru, które są produkowane przez bakterie (m.in. bakterie Eischericha, Disulfovibriae, Citrobacter, Klebsiella) oraz metanu produkowanego przez archeony (gł. Methanobrevibacter smithii). Wytwarzanie dużej ilości wodoru w obrębie jelita cienkiego predysponuje – poza wzdęciami – do wystąpienia biegunki. Metan natomiast został powiązany z występowaniem zaparć. Eksperymentalnie udowodniono, że wydłuża czas pasażu przez jelito [15]. 
Siarkowodór odpowiada również za występowanie biegunek, dodatkowo został powiązany z ryzykiem rozwoju colitis ulcerosa oraz tzw. nadwrażliwością trzewną. Podczas procesu fermentacji węglowodanów (rys. 2) dochodzi także do produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), które działają osmotycznie i ściągają wodę do światła jelit, co może nasilić biegunkę.

SIBO może prowadzić do rozwoju wtórnej nietolerancji laktozy, fruktozy, enteropatii z utratą białka, biegunek tłuszczowych oraz zespołu nieszczelnego jelita (LGS) ze wszystkimi znanymi konsekwencjami ogólnoustrojowego procesu zapalnego (m.in. powodującego rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego, insulinooporność, kłębuszkowe zapalenie nerek, depresję). Ponadto bakterie w SIBO, powodując dekoniugację kwasów żółciowych, upośledzają trawienie tłuszczów i wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz kwasów omega-3. Zużywają także i upośledzają wchłanianie witaminy B12, powodując wystąpienie niedokrwistości makrocytarnej. Zaburzeniu może ulec także wchłanianie wapnia, żelaza, cynku. Na skutek ograniczenia dostępności DAO (diaminooksydazy) może wystąpić nietolerancja żywności bogatej w histaminę. W wyniku zwiększenia wchłaniania szczawianów pacjenci z SIBO są też bardziej narażeni na występowanie kamicy nerkowej [28].

Diagnostyka SIBO

Aktualnie zalecaną metodą diagnostyczną dla SIBO są testy oddechowe. Ich zaletą jest stosunkowo niski koszt, dostępność oraz nieinwazyjny charakter. W przeciwieństwie do tzw. złotego standardu, jakim jest trudny do uzyskania posiew aspiratu treści jelitowej (wymaga pobrania metodą aseptyczną podczas enteroskopii) [16].
Obecnie wykorzystywane testy oddechowe polegają na badaniu w wydychanym powietrzu metabolitów bakterii, tj. wodoru i metanu, które zaczynają być wytwarzane, po dostarczeniu do jelita substratu (cukru). Starsze generacje urządzeń mierzą jedynie wodór, jednak warto wykonać pełne badanie, czyli test oddechowy wodorowo-metanowy. Protokół badania polega na pomiarze wyjściowego stężenia wodoru i metanu, następnie podaje się substrat (glukozę lub laktulozę), który jest fermentowany przez bakterie. Wyprodukowane w tym procesie gazy wędrują przez ścianę przewodu pokarmowego, drogą krwi dostają się do układu oddechowego, skąd są wydychane z powietrzem i rejestrowane przez maszynę do testów. Wysokie wartości wydychanych gazów w czasie odpowiadającym lokalizacji substratu w jelicie cienkim (do 90 minut) mogą świadczyć o przeroście bakteryjnym. Zasady interpretacji, przebieg oraz przygotowanie do testu zostały przedstawione poniżej, na podstawie North American Consensus z 2017 r. Zwracam uwagę na rozróżnienie testu oddechowego w kierunku SIBO z użyciem laktulozy i testu na nietolerancję laktozy. W praktyce pacjenci czasami mylą oba badania.
Wybrane wytyczne dotyczące testów oddechowych w kierunku SIBO na podstawie North American Consensus 
2017 [17]:

1. Badanie w kierunku SIBO wymaga odpowiedniego przygotowania. Wymagania to:
   • min. czterotygodniowy odstęp od antybiotykoterapii i kolonoskopii/gastroskopii,
   • siedmiodniowa przerwa w przyjmowaniu preparatów przeczyszczających i prokinetycznych,
   • nie ma potrzeby odstawiania przewlekle stosowanego IPP,
   • brak jednoznacznych wytycznych odnośnie do przerywania probiotykoterapii,
   • odpowiednia dieta na jeden lub dwa dni (w przypadku wywiadu zaparć) polegająca na wykluczeniu produktów wysoko fermentujących, oparta przede wszystkim na białym ryżu, białym pieczywie, mięsie, jajkach. 
2. Do badania używa się roztworu 75 g glukozy lub 10 g laktulozy [17].
3. Stwierdzenie SIBO wymaga uzyskania w badaniu:
   • wzrostu wydychania H2 w wydychanym powietrzu o ≥ 20 ppm w stosunku do wartości wyjściowej do 90 minut testu 
     i/lub
   • wzrostu metanu ≥ 10 ppm w dowolnej minucie testu,
   • nie jest wymagany „podwójny pik” wodoru.
4. Badanie nie służy do oceny pasażu jelitowego (OCTT).

Przykładowy wynik świadczący o SIBO poniżej:

Wynik prawidłowy:

Wady i zalety testów oddechowych

Testy oddechowe mają swoje wady i zalety. Krytycy zarzucają im zbyt niską czułość i specyficzność, na którą składają się m.in. zmienny osobniczo czas pasażu jelitowego (orocecal transit time – OCTT), zróżnicowana w populacji ilość transporterów dla glukozy zależna od długotrwałych wzorców żywieniowych oraz właściwości przyspieszające pasaż w przypadku użycia laktulozy [18]. Jednak dopóki nie będziemy dysponować dokładniejszymi metodami, towarzystwa gastroenterologiczne zalecają właśnie ten sposób diagnostyki.
Aktualnie nie dysponujemy także narzędziami do pomiaru siarkowodoru w ramach diagnostyki ambulatoryjnej. Toczą się jednak prace mające na celu zaprojektowanie nowych doskonalszych narzędzi diagnostycznych SIBO, takich jak kapsułka endoskopo...