Diagnoza lekarska w zespole przerostu bakteryjnego jelita cienkiego (SIBO)

Mechanizmy obronne – bariera żołądkowa, żółć i enzymy trzustkowe 

Organizm ludzki dysponuje wieloma fizjologicznymi mechanizmami chroniącymi przed przerostem mikrobioty jelita cienkiego. Są to m.in. wydzieliny gruczołów trawiennych, takich jak ślina, kwas solny, żółć oraz enzymy trzustkowe o właściwościach bakteriobójczych. Dlatego osoby przewlekle leczone inhibitorami pompy protonowej (IPP), czyli popularnymi lekami na zgagę [26], czy z przewlekłym zakażeniem Helicobacter pylori prowadzącym do zaniku śluzówki żołądka, a także osoby starsze i nadużywające alkoholu są narażone na rozwój SIBO (w wyniku zmniejszenia wydzielania kwasu solnego). Analogicznie w związku z redukcją wydzielania żółci w przewlekłych chorobach wątroby [3]  (w tym coraz powszechniejszej niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby, marskości lub schorzeniach autoimmunologicznych tego narządu) oraz w przewlekłym zapaleniu trzustki, kiedy zmniejsza się ilość wydzielanych enzymów trzustkowych [4], istnieje ryzyko rozwoju nadmiernego rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego [27].

Bariera jelitowa

Kolejnym czynnikiem ochronnym są właściwości bariery jelitowej, na którą składa się śluz na powierzchni enterocytów, mikrobiom oraz aktywność komórek w obrębie GALT – jelitowego układu odpornościowego związanego ze śluzówką przewodu pokarmowego. Właściwie funkcjonująca bariera jelitowa kontroluje liczebność bakterii poprzez wydzielanie białek bakteriobójczych, takich jak beta-defensyny, katelicydyny oraz sIgA, produkcja których jest wynikiem interakcji mikrobiomu z komórkami GALT. Osoby z zaburzeniami w obrębie mikrobiomu (dysbiozą), z chorobami autoimmunologicznymi (np. celiakią [5], chorobą Hashimoto) oraz osoby z wrodzonymi defektami odpowiedzi komórkowej lub niedoborami przeciwciał mogą rozwinąć SIBO. Zaburzenia odporności rozwijają się wtórnie u pacjentów stosujących leki sterydowe, immunosupresyjne lub po przebytym leczeniu choroby nowotworowej chemioterapią lub radioterapią. Warto zaznaczyć, że niedożywienie stanowi także czynnik upośledzający funkcjonowanie układu immunologicznego.

Zaburzenia motoryki jelita cienkiego – najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju SIBO

Najważniejszy czynnik ochronny przed SIBO stanowi czynność motoryczna przewodu pokarmowego, pod postacią wędrującego kompleksu mioelektrycznego (migrating motor complex – MMC), który w okresie międzytrawiennym zapewnia oczyszczenie jelita cienkiego z resztek pokarmowych i nadmiarowych bakterii [6]. MMC jest inicjowane przez komórki Cajala, będące elementem jelitowego układu nerwowego (enteric nervous system – ENS), które są rozrusznikiem dla przewodu pokarmowego w okresie międzyposiłkowym.  MMC rozpoczyna się ok. pół godziny po skończonym posiłku, a jeden cykl trwa od dwóch do czterech godzin. Rozpoczęcie posiłku przerywa propagację fali MMC [7, 8]. Zaburzenia budowy lub funkcji komórek Cajala przyczyniają się do rozwoju SIBO, a zwłaszcza jego postaci poinfekcyjnej, co wykazały badania amerykańskiego lekarza i naukowca dr. Marka Pimentala. Prace jego zespołu badawczego wykazały, że w sytuacji zakażenia przewodu pokarmowego bakteriami, takimi jak Clostridium, Salmonella, Shigella, Campylobacter, produkującymi toksynę CdtB, dochodzi do produkcji przeciwciał skierowanych przeciwko tej toksynie, ale w części przypadków, w wyniku reakcji krzyżowej, powstają także immunoglobuliny (Ig) skierowane przeciwko winkulinie – białku strukturalnemu komórek Cajala, które upośledzają ich funkcję i mogą tym samym wyzwolić rozwój SIBO [9, 10]. 
Postuluje się, że zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego jest odpowiedzialny za rozwój poinfekcyjnego zespołu jelita drażliwego (IBS) w opisanym wyżej mechanizmie. Stanowi to odzwierciedlenie współczesnych poglądów na etiopatogenezę zespołu jelita nadwrażliwego, która dotyczy zaburzeń osi mikrobiota–jelito–mózg [11]. W najnowszych wytycznych Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego z 2018 r. [12] dotyczących postępowania w IBS wymienia się diagnostykę SIBO w algorytmie diagnostycznym (rys. 1). 
Pozostałe czynniki zaburzające motorykę jelita cienkiego, jednocześnie mogące usposabiać do SIBO, to neuropatie, np. w przebiegu cukrzycy, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Parkinsona czy stwardnienie rozsiane), upośledzenie motoryki w twardzinie układowej oraz u osób z niedoczynnością tarczycy [13]. Pacjenci stosujący leki opioidowe czy cholinergiczne mają także upośledzony pasaż przewodu pokarmowego [16].

Przyczyny anatomiczne

Istnienie przeszkody anatomicznej – zwężenia, zrostu czy też uchyłka jelita cienkiego predysponuje do nadmiernego rozrostu mikrobioty w tym miejscu. Osoby, które przebyły operację w obrębie jelita cienkiego lub grubego, np. są po resekcji zastawki krętniczo-kątniczej, a także kobiety z rozległą endometriozą czy wreszcie chorujący na nieswoiste zapalne choroby jelit (zwłaszcza chorobę Leśniowskiego-Crohna), są w grupie ryzyka SIBO [14]. Warto wspomnieć, że stosowane w chirurgicznym leczeniu otyłości operacje z wyłonieniem tzw. ślepej pętli (met. Roux en Y) mogą usposabiać do rozwoju SIBO. 
Poznanie przyczyn SIBO ma duże znaczenie w pracy z pacjentem, ponieważ zarówno badania dodatkowe z krwi, diagnostyka obrazowa oraz leczenie będzie zależało od podłoża choroby. Przykładowo u pacjenta z SIBO na tle niedoczynności tarczycy wymagana jest kontrola TSH i wolnych hormonów, z kolei u pacjenta z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki wskazane jest monitorowanie elastazy oraz obrazu trzustki w USG lub EUS. 

Częstość występowania SIBO

Podsumowanie częstości występowania SIBO w poszczególnych jednostkach chorobowych jest zawarte w tabeli 1. Poza wymienionymi przykładami zwraca uwagę wysoka częstość występowania SIBO u pacjentów z trądzikiem różowatym [15] i fibromialgią [29] oraz niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby [30].

Objawy

Objawy SIBO są – jak wspomniano – niespecyficzne i bardzo zróżnicowane, są to m.in.:

• wzdęcia,
• biegunki/zaparcia,
• odbijania,
• niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (osteoporoza, zaburzenia troficzne skóry, tężyczka),
• niedobór witaminy B12 (niedokrwistość makrocytowa, neuropatia obwodowa, ataksja),
• nietolerancja FODMAP (cebula, czosnek, surowe jabłka), laktozy, fruktozy, produktów bogatych w histaminę i inne aminy biogenne (kiszonki),
• brak poprawy po zastosowaniu diety bezglutenowej u osób z celiakią i IBD,
• objawy ogólne: zapalenie stawów, zespół przewlekłego zmęczenia, nawracające infekcje, depresja, wysypki/pokrzywka.

Pewną wskazówką diagnostyczną podczas zbierania wywiadu z pacjentem mogą być skargi na uporczywe wzdęcia oraz szczególna wrażliwość na składniki FODMAP (np. jabłka, cebula, czosnek, warzywa krzyżowe) w pożywieniu przy występowaniu czynników ryzyka dla SIBO. Pacjenci mogą także raportować poprawę dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego po zastosowaniu antybiotykoterapii z innych przyczyn.

Patofizjologia SIBO

Konsekwencjami nadmiernej kolonizacji bakteryjnej jest zniszczenie delikatnej ultrastruktury rąbka szczoteczkowego kosmków jelitowych prowadzące do powstania tzw. zespołu jelita przesiąkliwego. Wynika to z nadmiernej ekspozycji tej części jelita na bakterie, ich toksyny oraz produkty uboczne fermentacji węglowodanów, które w prawidłowych warunkach zachodzą dopiero w jelicie grubym. Podczas tego procesu wytwarzane są duże ilości gazów: wodoru, siarkowodoru, które są produkowane przez bakterie (m.in. bakterie Eischericha, Disulfovibriae, Citrobacter, Klebsiella) oraz metanu produkowanego przez archeony (gł. Methanobrevibacter smithii). Wytwarzanie dużej ilości wodoru w obrębie jelita cienkiego predysponuje – poza wzdęciami – do wystąpienia biegunki. Metan natomiast został powiązany z występowaniem zaparć. Eksperymentalnie udowodniono, że wydłuża czas pasażu przez jelito [15]. 
Siarkowodór odpowiada również za występowanie biegunek, dodatkowo został powiązany z ryzykiem rozwoju colitis ulcerosa oraz tzw. nadwrażliwością trzewną. Podczas procesu fermentacji węglowodanów (rys. 2) dochodzi także do produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), które działają osmotycznie i ściągają wodę do światła jelit, co może nasilić biegunkę.

SIBO może prowadzić do rozwoju wtórnej nietolerancji laktozy, fruktozy, enteropatii z utratą białka, biegunek tłuszczowych oraz zespołu nieszczelnego jelita (LGS) ze wszystkimi znanymi konsekwencjami ogólnoustrojowego procesu zapalnego (m.in. powodującego rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego, insulinooporność, kłębuszkowe zapalenie nerek, depresję). Ponadto bakterie w SIBO, powodując dekoniugację kwasów żółciowych, upośledzają trawienie tłuszczów i wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz kwasów omega-3. Zużywają także i upośledzają wchłanianie witaminy B12, powodując wystąpienie niedokrwistości makrocytarnej. Zaburzeniu może ulec także wchłanianie wapnia, żelaza, cynku. Na skutek ograniczenia dostępności DAO (diaminooksydazy) może wystąpić nietolerancja żywności bogatej w histaminę. W wyniku zwiększenia wchłaniania szczawianów pacjenci z SIBO są też bardziej narażeni na występowanie kamicy nerkowej [28].

Diagnostyka SIBO

Aktualnie zalecaną metodą diagnostyczną dla SIBO są testy oddechowe. Ich zaletą jest stosunkowo niski koszt, dostępność oraz nieinwazyjny charakter. W przeciwieństwie do tzw. złotego standardu, jakim jest trudny do uzyskania posiew aspiratu treści jelitowej (wymaga pobrania metodą aseptyczną podczas enteroskopii) [16].
Obecnie wykorzystywane testy oddechowe polegają na badaniu w wydychanym powietrzu metabolitów bakterii, tj. wodoru i metanu, które zaczynają być wytwarzane, po dostarczeniu do jelita substratu (cukru). Starsze generacje urządzeń mierzą jedynie wodór, jednak warto wykonać pełne badanie, czyli test oddechowy wodorowo-metanowy. Protokół badania polega na pomiarze wyjściowego stężenia wodoru i metanu, następnie podaje się substrat (glukozę lub laktulozę), który jest fermentowany przez bakterie. Wyprodukowane w tym procesie gazy wędrują przez ścianę przewodu pokarmowego, drogą krwi dostają się do układu oddechowego, skąd są wydychane z powietrzem i rejestrowane przez maszynę do testów. Wysokie wartości wydychanych gazów w czasie odpowiadającym lokalizacji substratu w jelicie cienkim (do 90 minut) mogą świadczyć o przeroście bakteryjnym. Zasady interpretacji, przebieg oraz przygotowanie do testu zostały przedstawione poniżej, na podstawie North American Consensus z 2017 r. Zwracam uwagę na rozróżnienie testu oddechowego w kierunku SIBO z użyciem laktulozy i testu na nietolerancję laktozy. W praktyce pacjenci czasami mylą oba badania.
Wybrane wytyczne dotyczące testów oddechowych w kierunku SIBO na podstawie North American Consensus 
2017 [17]:

1. Badanie w kierunku SIBO wymaga odpowiedniego przygotowania. Wymagania to:
   • min. czterotygodniowy odstęp od antybiotykoterapii i kolonoskopii/gastroskopii,
   • siedmiodniowa przerwa w przyjmowaniu preparatów przeczyszczających i prokinetycznych,
   • nie ma potrzeby odstawiania przewlekle stosowanego IPP,
   • brak jednoznacznych wytycznych odnośnie do przerywania probiotykoterapii,
   • odpowiednia dieta na jeden lub dwa dni (w przypadku wywiadu zaparć) polegająca na wykluczeniu produktów wysoko fermentujących, oparta przede wszystkim na białym ryżu, białym pieczywie, mięsie, jajkach. 
2. D...