Dołącz do czytelników
Brak wyników

Układ trawienny i probiotykoterapia

2 listopada 2020

NR 5 (Październik 2020)

Rola mikrobioty jelitowej w kształtowaniu odporności (cz. 2)

24

Mechanizm powstawania alergii pokarmowej i rola mikrobiotycznego ekosystemu jelitowego w chorobach alergicznych

Częstość występowania chorób alergicznych we współczesnym świecie systematycznie wzrasta. Przyczyn tego zjawiska upatruje się w postępującym zanieczyszczeniu środowiska. Coraz częściej wskazuje się również na wzrost higieny życia jako czynnik spustowy choroby. Aktualna wiedza dotycząca mikrobioty, z uwzględnieniem odpowiednio dobranych probiotyków, wskazuje na potencjalną ich efektywność zarówno w profilaktyce, jak i łagodzeniu objawów alergii [61, 62].

POLECAMY

Zasadniczo na proces powstania alergii pokarmowej mają wpływ zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Alergeny pokarmowe to białka lub glikoproteiny tolerowane przez osoby zdrowe, natomiast spożywane przez osoby uczulone, wywołują u nich immunologicznie uwarunkowaną, nieprawidłową odpowiedź organizmu. Molekularne cechy alergenu, tj. struktura oraz właściwości biochemiczne i fizykochemiczne, decydują o jego sile alergizującej. Objawy kliniczne alergii pokarmowej mogą obejmować układ oddechowy (astma, przewlekły nieżyt nosa, nawracające zapalenie płuc), skórę (atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk), a także błonę śluzową przewodu pokarmowego (nawracające biegunki, zapalenie jelita grubego, manifestujące się obecnością świeżej krwi w stolcu lub mikrokrwawieniami). Biopsja jelita cienkiego w przypadku alergii pokarmowej nie wykazuje zaniku kosmków jelitowych, ale sporadycznie częściowe ogniskowe ubytki [63].

Alergeny pokarmowe indukują odpowiedź immunologiczną obejmującą:

  • reakcje typu 1, czyli tzw. natychmiastowe, IgE-zależne,
  • reakcje IgE-niezależne typu 2, 3 i 4 (według Gella i Coombsa).

Reakcje typu 1 określane są jako rzeczywista alergia pokarmowa, natomiast pozostałe typy są często utożsamiane z objawami nietolerancji pokarmowej [63]. 

Alergia pokarmowa to aktualnie jedna z najpowszechniej występujących jednostek chorobowych, głównie w krajach wysoko rozwiniętych. Szacuje się, że pojawia się ona u ok. 5,4–9,3% niemowląt oraz 1,4–2,4% osób dorosłych, a do głównych pokarmów alergizujących należą: białka mleka krowiego, soi, jaj kurzych, orzeszków ziemnych, pszenicy oraz owoców morza [64]. Największe ryzyko wystąpienia alergii występuje od momentu urodzenia do około 2. r.ż., lecz najwyższy procent zachorowań odnotowuje się w 1. r.ż. Ma to związek z niedojrzałością bariery jelitowej dziecka, a także układu immunologicznego przewodu pokarmowego. Kolonizacja przewodu pokarmowego noworodka polega na jego zasiedleniu głównie przez drobnoustroje pochodzące od matki. W pierwszej kolejności są to bakterie Escherichia coli, a następnie Lactobacillus. U noworodków karmionych piersią dominują bakterie z rodzaju Bifidobacterium. Proces kolonizacji jest stopniowy i dopiero ok. 2. r.ż. skład ilościowy i jakościowy mikrobioty przewodu pokarmowego dziecka przypomina występujący u osoby dorosłej, z przewagą bakterii bezwzględnie beztlenowych [65–68].

Ponadto niepatogenne formy bakterii, które jako pierwsze kolonizują przewód pokarmowy dziecka, stają się jednymi z pierwszych antygenów stymulujących rozwój oraz dojrzewanie układu immunologicznego [69, 70].

Prawidłowy ekosystem jelitowy stanowi przeciwwagę dla aktywności limfocytów Th2, a w konsekwencji sprzyja powstawaniu tolerancji pokarmowej. Podstawą alergii jest zakłócony mechanizm immunologiczny, prowadzący do zaburzenia równowagi stosunku limfocytów Th1/Th2 na korzyść Th2. Nadmierna higienizacja życia prowadzi do zaburzeń w składzie ilościowym i jakościowym mikrobioty jelitowej, a to przyczynia się do zmniejszonej aktywacji limfocytów Th1, które związane są z odpowiedzią przeciwinfekcyjną. Dochodzi wówczas do upośledzonego wychwytu alergenów pokarmowych, a następnie do produkcji przez limfocyty Th2 interleukiny 4 (IL-4) – cytokiny stymulującej limfocyty B do różnicowania się w kierunku immunoglobulin klasy IgE oraz do produkcji IL-5, regulującej dojrzewanie eozynofilów [71]. Obecnie niektórzy badacze przywiązują uwagę do roli przeciwciał IgG w alergii pokarmowej – tzw. alergii typu 3 (IgG-zależnej), identyfikowanej, jak uprzednio wspomniano, z nietolerancją pokarmową. Zwiększenie stężenia przeciwciał IgG w odpowiedzi na określone antygeny pokarmowe i związane z tym objawy są coraz częściej przedmiotem zainteresowania klinicystów. Atkinson i wsp. wykazali istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów zespołu jelita nadwrażliwego po wprowadzeniu diety eliminacyjnej, opartej na wynikach swoistych antygenowo IgG [52]. Podobne sukcesy odnotował zespół Bentza, uzyskując istotną redukcję liczby stolców u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna [53]. Coraz częściej podnosi się znaczenie przeciwciał IgG również w chorobach alergicznych. Uważa się, że u podłoża alergii typu 3 leży przerwanie ciągłości bariery jelitowej, dzięki czemu cząsteczki spożywanego pokarmu przenikają do krwi, wywołując reakcję immunologiczną. Pojawiają się objawy alergii pokarmowej, tzw. opóźnionej – wystąpienie objawów jest oddalone czasowo od kontaktu z antygenem nawet o kilkadziesiąt godzin. Jak wskazują Isolaurii i wsp., wykluczenie z diety alergenów powodujących reakcję typu IgG może być równie skuteczne w praktyce klinicznej, jak powszechnie uznawana metoda eliminacji pokarmów wywołujących reakcję alergiczną typu 1 [54]. Należy jednak podkreślić konieczność prowadzenia dalszych badań nad mechanizmem powstawania alergii typu 3 (tj. IgG-zależnej) i dokładnym jej znaczeniem w alergii pokarmowej.

Nie podlega żadnej wątpliwości, że na stan wydolności całego układu odpornościowego człowieka wpływają czynniki epigenetyczne, a wśród nich – szeroko rozumiane warunki higieniczne (higieniczna teoria kształtowania odporności). Wzrost higieny – mimo oczywistej poprawy jakości życia – przyczynił się również do masowego rozwoju chorób alergicznych. Skuteczna walka z otaczającymi człowieka drobnoustrojami, poprzez wprowadzenie szczepień ochronnych czy powszechną antybiotykoterapię, „odciążyła” układ immunologiczny w walce z mikroorganizmami. W zamian nastąpiła nadmierna jego aktywizacja w odniesieniu do roztoczy, pyłków itp. Prozdrowotne bakterie dostarczane do organizmu wydają się łagodzić objawy alergii wziewnej. Szczep Lactobacillus casei Shirota przyczynił się do wyraźnego obniżenia poziomu IgE i podwyższenia IgM we krwi u pacjentów z alergią na pyłki traw [57].

Probiotyki znajdują zastosowanie również w alergii pokarmowej. Powiązanie pomiędzy dysbiozą przewodu pokarmowego a rozwojem alergii na pokarmy jest przedmiotem licznych analiz. Wielokrotnie obserwowano zaburzenia jakościowe i ilościowe bakterii przewodu pokarmowego u pacjentów alergicznych (otwarte nadal pozostaje pytanie – zmiana mikrobioty to alergia czy następstwem alergii jest wtórnie zmieniona mikrobiota). Łagodzenie objawów choroby przez podaż probiotyków może więc wynikać z tendencji do przywrócenia eubiozy. Istotną rolę odgrywa również wpływ probiotyków na układ immunologiczny, zwłaszcza zwiększone wydzielanie IgA, biorącej udział w eliminacji alergenów pokarmowych. Dodatkowo, dzięki tworzeniu wspomnianej wcześniej bariery jelitowej uszczelniającej nabłonek jelita, ograniczone zostaje dalsze przenikanie alergenów do ustroju i w konsekwencji – 
wtórna alergizacja. Wielowymiarowe oddziaływanie bakterii obejmuje ponadto zdolność do transformacji struktury potencjalnego antygenu, dzięki czemu jego immunogenność znacznie maleje. Wykazano, że szczep LGG podawany ciężarnym obciążonym atopią kobietom (ostatni trymestr ciąży) oraz ich nowo narodzonym dzieciom (pierwsze 6 miesięcy życia) istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia zmian skórnych [55].

Obserwowano znaczącą redukcję występowania wyprysku atopowego, przy jednoczesnym braku efektu w odniesieniu do nieżytu nosa o podłożu alergicznym oraz astmy. Prawdopodobnie obserwowany efekt był wynikiem stymulacji limfocytów Th1 przy jednoczesnym hamowaniu odpowiedzi Th2, dzięki zwiększeniu syntezy TGF-beta. W innej metaanalizie nie wykazano natomiast skuteczności probiotyku w łagodzeniu już istniejących zmian atopowych [56, 72].

Jak wynika z powyżej przeprowadzonej analizy wpływu poszczególnych bakterii probiotycznych na procesy alergiczne ustroju, należy przyjąć uogólnienie, że dla prawidłowego funkcjonowania całego układu odpornościowego (w tym tkanki GALT) konieczna jest stale utrzymywana eubioza mikrobioty [73, 74].

Wpływ bakterii jelitowych na kształtowanie odpowiedzi immunologicznej stał się podstawą licznych badań nad probiotykami i ich korzystnym wpływem na układ odpornościowy organizmu.

Zauważono, że szczepy probiotyczne mogą modulować zarówno odpowiedź komórkową, jak i humoralną. Mikrobiota jelitowa oddziałuje na cały organizm za pośrednictwem układu limfatycznego GALT, ściśle związanego z przewodem pokarmowym. Układ GALT jest integralną częścią układu odpornościowego związanego z błonami śluzowymi, tzw. MALT [74, 75]. 

Probiotyki zwiększają tolerancję na antygeny pokarmowe poprzez wpływ na stan czynnościowy komórek epitelialnych jelita oraz komórek dendrytycznych rozmieszczonych wśród enterocytów. Ponadto zmniejszają przepuszczalność błony śluzowej jelit oraz wzmacniają barierę immunologiczną dzięki zwiększonemu wydzielaniu. Ocenia się, że zwiększone wydzielanie IgA jest w stanie chronić śluzówkę jelit przed wnikaniem alergenów pokarmowych, czego konsekwencję stanowi zmniejszona reakcja zapalna i nadwrażliwość jelit. Wykazano także, że szczepy probiotyczne mogą zmieniać właściwości immunomodulujące białek obecnych w pokarmie, prowadząc tym samym do ograniczenia wydzielania IgE i aktywacji eozynofilów w organizmie [76]. Bjorksten i wsp. wykazali, że istnieje zależność pomiędzy składem mikrobioty jelitowej a wystąpieniem choroby alergicznej.

Poddano analizie mikrobiotę jelitową 2-letnich dzieci z Estonii oraz Szwecji [56]. U dzieci z objawami alergii odnotowano zmniejszoną liczbę bakterii z rodzaju Lactobacillus oraz Bacteroides. Częściej występowały natomiast bakterie tlenowe typu Coli oraz Staphylococcus aureus. Badania epidemiologiczne przeprowadzone w Szwecji i Estonii wykazały wyższą częstość występowania Lactobacilli i Eubacetria, a jednocześnie niższą częstość zachorowań na choroby alergiczne u dzieci z Estonii. Dzieci szwedzkie, zgodnie z higieniczną teorią powstawania alergii, pochodzące z kraju bogatszego, częściej zapadały na omawianą jednostkę chorobową, a ponadto w ich mikroflorze przeważały pałeczki Clostridia, przede wszystkim Clostridium difficile. Jak dotąd, leczenie alergii pokarmowej opierało się przede wszystkim na eliminacji alergizujących pokarmów, ale ostatnio wyraźnie wskazuje się na celowość zastosowania probiotyków. Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie probiotyków w zapobieganiu alergii ma większe znaczenie niż w jej leczeniu [56, 77, 78]. 

Pojawiły się doniesienia o skuteczności szczepu Lactobacillus casei Shirota (LcS) w łagodzeniu objawów alergii na pyłki traw. Przez 5 miesięcy grupie badanej podawano mleko z LcS, natomiast grupa kontrolna otrzymywało mleko bez szczepu probiotycznego. Badanie obejmowało okres przed pyleniem traw, w jego trakcie oraz po nim. Pacjentom przez cały czas trwania analizy oznaczano w surowicy krwi całkowite stężenie przeciwciał klasy IgE oraz poziom IgG i IgE na specyficzne alergeny pyłków traw. W tym samym czasie oznaczano poziom cytokin w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. W grupie badanej odnotowano istotnie niższy poziom przeciwciał IgE w krwi w stosunku do grupy kontrolnej. Wzrósł natomiast poziom przeciwciał klasy IgG. Ponadto w grupie badanej wykazano spadek poziomu IL-5, IL-6 oraz INF-γ, w porównaniu do grupy placebo [57, 72]. 

Aktualny stan wiedzy wskazuje na efektywność szczepów probiotycznych w zmianach atopowych. Do chorób atopowych zalicza się: atopowe zapalenie skóry (AZS), czyli przewlekłą, zapalną chorobę naskórka i skóry właściwej, astmę oskrzelową, alergiczny nieżyt nosa oraz alergiczne zapalenie spojówek. W patogenezie atopii główną rolę odgrywają czynniki genetyczne. Ryzyko zachorowania u dzieci zdrowych rodziców wynosi 5–15% i wzrasta do 20–40% w przypadku stwierdzenia choroby u jednego z rodziców. Jeśli atopia występuje u obojga rodziców, ryzyko zachorowania dziecka wynosi aż 60–80% [80, 81].

Poza dziedzicznymi uwarunkowaniami na jej wystąpienie mają wpływ również czynniki środowiskowe, przede wszystkim zanieczyszczenie środowiska, alergeny pokarmowe i wziewne oraz stres i czynniki psychiczne.

Efektywność probiotykoterapii w przypadku atopowego zapalenia skóry poparta jest wieloma badaniami [79, 80]. Według licznych doniesień klinicznych, w przypadku chorób o podłożu atopowym, głównie AZS, zastosować można następujące szczepy probiotyczne [82–87]:

  • w zapobieganiu:
    • Lactobacillus rhamnosus GG,
    • Escherichia coli O83, 183,
  • w leczeniu:
    • Lactobacillus rhamnosus GG,
    • Lactobacillus rhamnosus 19 070-2,
    • Lactobacillus reuteri DSM 122 460,
    • Lactobacillus fermentum VRI-003 PCC,
    • Bifidobacterium lactis Bb-12.

Isolauri i wsp. w dwóch badaniach klinicznych z randomizacją z podwójnie ślepą próbą wykazali, że podawanie niemowlętom z atopowym zapaleniem skóry szczepów Lactobacillus rhamnosus GG oraz Bifidobacterium lactis Bb-12 zmniejsza nasilenie i rozległość objawów atopii [60]. Wieloletnie badania prowadzone przez Kalliomaki i wsp. dowiodły, że podaż szczepu kobietom ciężarnym z dodatnim wywiadem alergicznym na 2–4 tygodnie przed porodem, a następnie przez 6 miesięcy po porodzie matce (jeśli karmiła naturalnie) lub niemowlętom (w przypadku karmienia mieszanką mlekozastępczą) dwukrotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia wyprysku atopowego u dzieci w wieku 2 lat [43]. Również w kolejnych latach życia (4. i 7. rok) odnotowano zmniejszone ryzyko wystąpienia objawów.

Przeprowadzona przez Lee i wsp. metaanaliza nie wykazała jednak skuteczności probiotyku w łagodzeniu już istniejących zmian atopowych [62].

Ponadto w badaniach przeprowadzonych przez Kukkonen i wsp. dowiedziono, że również synbiotyk, czyli połączenie działania probiotyku z prebiotykiem, zapobiega atopii, przede wszystkim AZS do 2. r.ż. [63]. Wiek ten był punktem odcięcia, gdyż oceniono, że właśnie wtedy występuje największe ryzyko zachorowań na choroby alergiczne (alergia pokarmowa, egzema, astma, alergiczny nieżyt nosa). W badaniu tym kobietom w ciąży, z wysokim ryzykiem atopii u dziecka, przez 2–4 tygodnie przed zaplanowanym porodem podawano mieszaninę 4 szczepów probiotycznych (LGG, Lactobacillus rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99, Propionobacterium freundenreichii ssp. shermani). Następnie niemowlętom do 6. miesiąca życia podawano tę samą mieszankę połączoną z galaktozooligosacharydami. Podczas suplementacji oraz w 2. r.ż. oceniano florę kałową badanych, w powiązaniu z objawami klinicznymi. Wykazano, że bakterie z rodzaju Lactobacillus oraz Bifidobacterium dużo częściej kolonizowały jelito badanej grupy w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo zaobserwowano, że dzieci, u których wystąpiło AZS, były rzadziej skolonizowane przez szczepy probiotyczne aniżeli dzieci zdrowe. Ponadto suplementacja synbiotykiem wpłynęła na spadek występowania AZS u badanych dzieci w stosunku do placebo, aczkolwiek nie odnotowano istotnego wpływu na redukcję występowania pozostałych chorób alergicznych. Obecnie probiotyki stanowią skuteczną opcję, zarówno terapeutyczną, jak i profilaktyczną, u pacjentów alergicznych. Jak wspomniano w niniejszej pracy, ich skuteczność w profilaktyce choroby wydaje się wyższa aniżeli w łagodzeniu już istniejącej alergii. Oprócz skuteczności działania ich niewątpliwą zaletą jest bowiem bezpieczeństwo stosowania (również u dzieci) oraz brak działań niepożądanych. Rosnąca skala problemu stawia badaczy przed koniecznością dalszych analiz oceniających efektywność kolejnych szczepów probiotycznych [82–87].

Probiotyki jako narzędzie do odtwarzania eubiozy i funkcji układu immunologicznego

Geny ludzkiej mikrobioty przewodu pokarmowego kodują białka, enzymy i inne produkty, zaś w kontakcie bakterii z pokarmem powstają m.in. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe czy fragmenty ścian bakterii (zwane obecnie postbiotykami), które łącznie biorą udział w regulacji mechanizmów odpornościowych oraz mają udział w metabolizmie glukozy, tłuszczów i białek.

Ze względu na korzystny...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy