Dołącz do czytelników
Brak wyników

Układ trawienny i probiotykoterapia

2 września 2020

NR 4 (Sierpień 2020)

Rola mikrobioty jelitowej w kształtowaniu odporności (cz.1)

117

Mikrobiota 

Przewód pokarmowy człowieka zasiedlony jest przez rożnego typu mikroorganizmy. Wszystkie te żywe organizmy nazwane są łącznie mikrobiotą, zaś terminem „mikrobiom” określa się zbiór genów reprezentowanych przez mikrobiotę. Mikrobiota to określenie używane zamiast dawnego pojęcia „mikroflora”. To niejednorodny ekosystem, złożony z różnorodnych mikroorganizmów, a w jego skład wchodzą m.in. bakterie, grzyby, drożdże, eukariony oraz wirusy – razem zawiera ponad 3 mln genów. Skład mikrobioty jest indywidualny i unikatowy dla każdego człowieka [1]. 
Rozszerzając interpretację tego pojęcia, mówi się o zbiorze wszystkich drobnoustrojów bytujących w określonym środowisku (organizmie człowieka – gospodarzu), w różnych jego tzw. kompartmentach: jelitowym (i układzie moczowo-płciowym), oddechowym i na skórze.
Oba terminy – „mikrobiota” i „mikrobiom” zostały zaproponowane w 2001 r. przez Joshua Lederberga dla określenia całości ekologicznego środowiska złożonego z drobnoustrojów komensalnych, synbiotycznych oraz chorobotwórczych, które dzielą z człowiekiem przestrzeń życiową. 
Definicje mikrobioty i mikrobiomu w podanym układzie zależności nie mogą więc być stosowane zamiennie [2–4].
Mikrobiota wykazuje ogromny potencjał metaboliczny, porównywalny do ludzkiej wątroby, i zawiera większy zbiór informacji genetycznej niż genom zasiedlanego przez siebie gospodarza. W stanach zdrowia wszystkie mikroorganizmy, w tym bakterie, znajdują się w stanie równowagi, który określa się jako eubiozę. W przypadku, gdy równowaga ta z rożnych powodów (np. choroba o podłożu immunologicznym, antybiotykoterapia, zmiana sposobu żywienia) zostaje zakłócona, występuje stan zwany dysbiozą. Przywrócenie eubiozy jest możliwe przez zastosowanie preparatów probiotycznych (probioza) [5]. Obok preparatów probiotycznych w odtwarzaniu eubiozy stosowane są także prebiotyki, synbiotyki czy eubiotyki. Istnieją obecnie dowody skuteczności działania u człowieka produktów przemian wewnątrzustrojowych mikrobioty (tzw. metabolomu) na oba bieguny osi jelitowo-mózgowej [6].
Wyniki ponad 7 tys. opublikowanych prac (lata 2010–2015) z tego zakresu pozwoliły na uzyskanie odpowiedzi na często zadawane pytania: jakie drobnoustroje zasiedlają przewód pokarmowy człowieka, jakie jest ich znaczenie, jaki jest genetyczny potencjał mikrobioty? [6].
Wśród mikrobioty jelitowej najlepiej poznane zostały cztery typy (podkrólestwa) bakterii: Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria oraz Proteobacteria. Do mniej poznanych, ale także tworzących mikrobiotę, zalicza się: archeony, wirusy oraz eukarionty włącznie z grzybami i pasożytami. Dwa rodzaje bakterii – Bacteroides i Firmicutes – mogą stanowić nawet do 90% wszystkich drobnoustrojów jelitowych. W populacji europejskiej dominują bakterie Firmicutes i Proteobacteria, co wynika z diety bogatej w białka zwierzęce, cukier, skrobię i tłuszcze, a ubogiej we włóknik. W populacji afrykańskiej, gdzie dominuje dieta wegetariańska z dużą ilością węglowodanów i włóknika, przy niedoborach białek zwierzęcych, w mikrobiocie jelitowej przeważają Bacteroides i Actinobacteria [7, 8].

POLECAMY

Układ immunologiczny. Probiotyki

Przewód pokarmowy i nierozerwalnie związana z nim czynnościowo mikrobiota (nazywana superorganizmem) są największym środowiskiem ustroju będącym jednocześnie najważniejszym regulatorem funkcji – zlokalizowanego w różnych tkankach i narządach – układu odpornościowego. Obecnie przyjmuje się, że 1000 pierwszych dni życia dziecka to ważny czas intensywnego rozwoju układu odpornościowego, który determinuje późniejszą umiejętność organizmu do walki ze szkodliwymi czynnikami. Stąd niezwykłe znaczenie w tym okresie ma zbudowanie właściwego ekosystemu mikrobioty przewodu pokarmowego i podjęcie oraz utrzymanie jego funkcji odpornościowej w dalszych latach życia [3].
Bakterie bytujące w organizmie człowieka tworzą wspólnie złożone funkcjonalnie struktury, zdolne do komunikacji zarówno między sobą, jak i z organizmem gospodarza, w tym z różnymi elementami układu odpornościowego. Dysponują „systemem czuciowym” (quorum sensing signaling system), za pomocą którego w cytoplazmie komórki bakteryjnej przetwarzane są sygnały docierające ze środowiska. Dzięki temu bakterie same regulują swoją liczebność, synchronizują działania oraz w skoordynowany sposób odpowiadają na bodźce ze strony gospodarza, powstałe w wyniku uszkodzenia jego tkanek, np. nabłonka jelitowego czy skóry (dotyczy to zwłaszcza immunokompetentnych komórek skóry, tzw. komórek Langerhansa) [5, 7].
W badaniach mutagenomowych stwierdzono, że w przewodzie pokarmowym człowieka znajduje się ok. 3,3 mln unikatowych genów. Jest ich więc ok. 150 razy więcej niż w genomie człowieka i dlatego mikrobiotę przewodu pokarmowego uważa się za „drugi genom” człowieka [1].
W celu lepszego poznania m.in. wpływu mikrobioty na układ immunologiczny człowieka, w latach 2007–2012 realizowano w ramach programu Human Microbiome Project badania charakterystyki ludzkiego mikrobiomu i jego wpływu na stan zdrowia człowieka. W 2008 r. utworzono klaster podmiotów naukowych realizujący projekt nazwany International Human Microbiome Consortium – skupiający 10 krajów i koordynujący badania nad mikrobiotą/mikrobiomem. Mikrobiota przewodu pokarmowego to do 1500 gatunków bakterii, które wykazują odcinkowe zróżnicowanie topograficzne w przewodzie pokarmowym. W jego górnym odcinku ma miejsce dominacja drobnoustrojów tlenowych, zaś w dolnym – beztlenowych [3]. Przewód pokarmowy człowieka to złożona i dynamiczna sieć zależności pomiędzy gospodarzem a mikrobiotą. Ekosystem mikrobioty przewodu pokarmowego pełni trzy ważne funkcje: 1) ochronną, 2) troficzną i 3) metaboliczną.
Badania genetyczne (genotypowanie szczepów bakterii) przeprowadza się w oparciu o analizę genu 16 S rRNA mikroorganizmów, a także ostatnio metodykę next generation sequencing (NGS) [6].
Jak podkreślono wyżej, 1000 pierwszych dni życia dziecka to ważny czas intensywnego rozwoju układu odpornościowego, który determinuje późniejszą umiejętność organizmu do walki ze szkodliwymi czynnikami [3, 8, 9].
Według aktualnych teorii mikrobiologicznych kolonizacja przewodu pokarmowego zaczyna się już w czasie życia płodowego i dochodzi do niej poprzez kontakt płodu z metabolomem matki, a nie – jak poprzednio zakładano – bezpośrednio z jej mikrobiotą. Tak więc zmienił się paradygmat o „jałowej macicy” (sterile womb) [10].
Rozwój i kształtowanie się ilościowo-jakościowe mikrobioty natychmiast po urodzeniu zależy m.in. od: czasu trwania ciąży, sposobu rozwiązania ciąży, sposobu żywienia, otaczającego środowiska, stosowanych leków czy ewentualnej hospitalizacji.
Ważną rolę w patogenezie wielu chorób związanych ze zmianą mikrobioty odgrywa uszkodzenie bariery jelitowej (leaky gut syndrom) oraz zależności pomiędzy mózgiem (wpływa na skład mikrobioty) a mikrobiotą (wpływa na pracę mózgu), zachodzący na dwukierunkowej drodze, tzw. osi mózgowo-jelitowej (gut-brain axis) [11–17].

Mikrobiota (eubioza/dysbioza/probiotyki) a odporność

Stan równowagi ilościowej i jakościowej w zakresie bakterii w obrębie mikrobioty nazywa się stanem różnorodności lub eubiozą. Jest ona gwarantem szeroko rozumianego dobrostanu organizmu – w tym odpornościowego – przejawiającego się m.in. właściwą przepuszczalnością ściany jelita dla antygenów znajdujących się w jego świetle. Proces ten regulują kompleksy białek łączących komórki nabłonkowe, pozwalając na transport substancji o określonych wymiarach i ładunku cząsteczki. Równowaga ekosystemu jelitowego (eubioza) stanowi podstawę prawidłowego funkcjonowania całego organizmu. Komórki odpornościowe występujące w przewodzie pokarmowym, należące do tzw. układu GALT (gut-associated lymphoid tissue), stanowią ok. 70% ludzkiego układu immunologicznego, zaś bakterie autochtoniczne swoiście z nimi oddziałują. Drobnoustroje kolonizujące środowisko jelit są jedynymi mikroorganizmami tolerowanymi przez organizm. Mechanizm ochrony przeciwbakteryjnej skutkuje bowiem szybką aktywacją układu odpornościowego w momencie rozpoznania domeny bakteryjnej. Wyjątkiem jest przewód pokarmowy. Drobnoustroje własne gospodarza nie tylko nie są eliminowane przez układ immunologiczny, lecz wręcz są niezbędne dla jego aktywacji oraz prawidłowego funkcjonowania [3, 18–20]. 
Pierwsze bakterie zasiedlające jelito noworodka stają się więc podstawą regulacji funkcji układu odpornościowego i kluczem do wykształcenia prawidłowo funkcjonujących mechanizmów odpowiedzi odpornościowej. Komórki immunokompetentne podlegają aktywacji w chwili kontaktu z czynnikami zakaźnymi, co doprowadza do wykształcenia pamięci immunologicznej. Właściwa i oczekiwana stymulacja, np. GALT, poprzez pobudzenie komórek immunokompetentnych do produkcji sIgA, przeciwciał bakteryjnych, nasilenie aktywności makrofagów i transformacji limfocytów Th1 do Th2 oraz syntezy licznych cytokin powoduje, że układ immunologiczny osiąga stan pewnej gotowości najpierw do obrony, a następnie (przez ten stan gotowości) do eliminacji patogenów chorobotwórczych z ustroju [20–27].
Oddzielnym problemem fizjopatologicznym pozostają wzajemne relacje pomiędzy mikrobiotą a układem immunologicznym i komórkami enetroendokrynnymi zlokalizowanymi w błonie komórkowej przewodu pokarmowego [14–18]. Relacje te stanowią obecnie niezwykle ważny przedmiot badań eksperymentalnych i klinicznych. O konieczności uwzględnienia układu enteroendokrynnego przewodu pokarmowego w modyfikacji różnego rodzaju metabolicznych osi ustrojowych, w tym relacji pokarm – mikrobiota – metabolom mikrobioty – komórki serii APUD i dwukierunkowa funkcja osi jelitowo-mózgowej autor pisał już w poprzednich publikacjach [18].
Prawidłowe relacje pomiędzy wymienionymi składnikami zapewniają eubiozę, czyli zdrowie. W przypadku, kiedy równowaga ta z różnych powodów [np. choroby układu odpornościowego: atopowe zapalenie skóry (AZS), astma, zapalenia jelit czy antybiotykoterapia lub zmiana sposobu żywienia] zostaje zakłócona, występuje stan zwany dysbiozą. Przywrócenie eubiozy jest możliwe przez zastosowanie preparatów probiotycznych (probioza) [28–30]. Wiąże się to bezpośrednio z poprawą stanu klinicznego i ustępowaniem dolegliwości chorobowych. Wiadomo, że metabolom bakterii Lactobacillus helveticus Rosell-52 i Bifidobacterium longum Rosell-175 zmniejszają ból brzucha, hamują nudności i wymioty, działają antystresowo, pomagają zredukować lęk, wykazują działanie w zespołach ze spektrum autyzmu, poprawiają funkcje poznawcze oraz obniżają poziom kortyzolu we krwi (działanie plejotropowe bakterii probiotycznych) [31–35].
Zmiany wywołane przez postępowanie żywieniowe we wczesnych okresach życia mogą w znaczący sposób wpływać na funkcje immunologiczne [36, 39]. Rozwój i skład jelitowej mikrobioty odgrywają zasadniczą rolę w treningu i dojrzewaniu zdrowego układu immunologicznego [3, 40–42]. Z drugiej strony zaburzenia w mikrobiocie stanowią główny czynnik zagrożenia patogenetycznego powodującego wystąpienie szeregu ostrych albo przewlekłych chorób. Ostatnio znacząco wzrosła wiedza zarówno na temat wpływu stosowanej diety, jak i mikrobioty na zdrowie i/lub choroby mogące wystąpić w każdym narządzie. W odpowiedzi na to opracowano zintegrowany model zwierzęcy do badań interakcji licznych czynników zagrożenia w obserwowanych u ludzi chorobach ostrych i przewlekłych. I tak np. zrozumienie wpływu diety może skutkować opracowaniem nowych, nieinwazyjnych metod terapeutycznych, w tym z uwzględnieniem odpowiednio dobieranych probiotyków [43–49].
Dysbioza prowadzi także – poza bezpośrednim wpływem negatywnym na skład metabolomu – do zaburzeń odpornościowych w obrębie złożonego ustrojowego systemu tkanki limfatycznej związanego m.in. z błonami śluzówki, określanej akronimem MALT (mucosal associated lymphoid tissues). W skład układu MALT wchodzi tkanka limfatyczna błony podśluzowej i śluzowej przewodu pokarmowego, określona jako GALT, układu oddechowego – BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) oraz tkanka limfatyczna nosa i gardła – NALT (nasal-associated lymphoid tissue), a także tkanka limfatyczna związana z układem moczowo-płciowym czy gruczołów sutkowych i łzowych. Największe znaczenia pod względem aktywności immunologicznej układu MALT ma składowa GALT, zawierająca ok. 70–80% komórek limfatycznych całego układu odpornościowego człowieka. Co więcej, stała interakcja pomiędzy bakteriami jelitowymi a komórkami odpornościowym zlokalizowanymi w jelitach jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego przez całe życie. Drobnoustroje jelitowe odgrywają więc rolę głównych „trenerów” układu immunologicznego. Wzajemne bardzo skomplikowane relacje przedstawiono w pracy: Huurre A, Kalliomaki M, Rautava S et.al.: Mode of delivery: effects on gut microbiota and humoral immunity. Neonatology 2008; 93: 236-40 (3), z którą dociekliwy czytelnik może zapoznać się oddzielnie.
Wspomniane już w pracy pierwsze 1000 dni życia to okno czasowe, w którym można dość efektywnie modyfikować układ ekosystemu jelitowego (mikrobioty jelitowej w odniesieniu do komponentu bakteryjnego), a przez to wpływać na stan wydolności układu odpornościowego. Każdorazowe załamanie równowagi bakteryjnej w jelicie, czyli dysbioza jelitowa, może wpływać negatywnie na funkcjonowanie mechanizmów odpornościowych i stwarzać warunki sprzyjające rozwojowi infekcji. Co więcej, zaburzona mikrobiota w dłuższym czasie może przyczyniać się do rozwoju licznych chorób, m.in. alergii i nietolerancji pokarmowych, chorób czynnościowych i organicznych przewodu pokarmowego, problemów skórnych, a nawet zaburzeń nastroju czy otyłości. Z tego względu w pewnych sytuacjach klinicznych (lecz także profilaktycznie) istotna jest skuteczna odbudowa zaburzonej równowagi bakteryjnej w jelicie, szczególnie za pomocą odpowiednio dobranych...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy