Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zapobieganie chorobom , Otwarty dostęp

17 grudnia 2019

NR 6 (Grudzień 2019)

Rola badań genetycznych we współczesnej medycynie

178

Niezwykłe odkrycie w historii medycyny, które zaowocowało określeniem strukturalnej i funkcjonalnej istoty życia, złamało swoisty szyfr, kod, który definiuje cechy organizmu, takie jak wygląd fizyczny, ale również choroby lub predyspozycje do ich wystąpienia. To właśnie odkrycie struktury cząsteczki DNA w 1953 r. przypisywane duetowi naukowców Watson i Crick dało podwaliny rozlicznym badaniom nad ludzkim genomem, a tym samym dziedzinie medycyny, jaką jest współczesna genetyka. Nie ulega również wątpliwości, że krokiem milowym, a zarazem jednym z najważniejszych przedsięwzięć świata nauki dla człowieka i medycyny był trwający dekadę międzynarodowy projekt poznania ludzkiego genomu. 

„Bez wątpienia jest to najważniejsza, najbardziej cudowna mapa, którą rodzajowi ludzkiemu udało się stworzyć [...]. Uczymy się dziś języka, poprzez który Bóg stworzył świat. Zostajemy przeniknięci głębszym niż kiedykolwiek podziwem wobec złożoności, piękna i niezwykłości najświętszego daru Bożego” – Bill Clinton i Tony Blair, wystąpienie podczas opublikowania wstępnego projektu ludzkiego genomu, 2000 r.

Wiedza o genetycznym podłożu zaburzeń i chorób genetycznych oraz coraz bardziej zaawansowane i dostępne metody diagnostyczne sprawiają, że współczesna medycyna coraz szerzej sięga po badania oparte na analizie materiału genetycznego. Diagnostyka ta może odbywać się na różnych poziomach organizacji DNA – od analizy całych chromosomów w badaniu cytogenetycznym, poprzez analizę dużych fragmentów (delecji lub duplikacji) genów, do diagnostyki zmian pojedynczych nukleotydów w łańcuchu DNA z zastosowaniem technik molekularnych. Stosowna wiedza o charakterze choroby czy defektu genetycznego, który ją powoduje, implikuje zastosowanie odpowiedniej metody badawczej. Z kolei daną metodę badawczą cechuje jej możliwość do „podglądania” zmian w DNA o konkretnych rozmiarach i określonym spektrum. Nie należy zapominać, iż obok potwierdzenia rozpoznania choroby głównym celem diagnostyki klinicznej stanowi poradnictwo genetyczne dla pacjenta oraz jego biologicznej rodziny. 

Poradnictwo i badania genetyczne dotyczą najczęściej: 

  • wad wrodzonych / wad rozwojowych, 
  • braku prawidłowego rozwoju u dziecka,
  • niepełnosprawności intelektualnej / autyzmu,
  • niepowodzeń rozrodu,
  • podejrzenia lub rozpoznania genetycznego podłoża choroby (w tym choroby rzadkiej),
  • chorób metabolicznych / nietolerancji pokarmowych uwarunkowanych genetycznie,
  • nowotworów złośliwych u pacjenta lub jego rodziny.


Szkiełkiem i okiem, czyli klasyka zaklęta w badaniu cytogenetycznym kariotypu


Jedną z pierwszych technik analizy ludzkiego DNA, której początki sięgają lat 50. ubiegłego stulecia, jest badanie kariotypu metodami cytogenetyki klasycznej. Cytogenetyka zajmuje się mikroskopową analizą chromosomów, zarówno ich liczby, jak i struktury. Prawidłowo człowiek ma 23 pary chromosomów, w tym 22 pary tzw. autosomów oraz jedną parę chromosomów płci (X i Y). Zdarza się, że w wyniku nieprawidłowości zaburzona jest liczba lub kształt chromosomów. To zjawisko nazywa się aberracjami chromosomowymi, a one z kolei mają swoje konsekwencje zdrowotne. Wyobrażając sobie, że każdy chromosom (uformowana nić DNA) zawiera w sobie tysiące genów, to zmiana polegająca na ubytku lub naddatku nawet fragmentu chromosomu może mieć odzwierciedlenie w utracie prawidłowej funkcji dla wielu genów. Dlatego też badanie kariotypu, czyli analiza chromosomowa, ma zastosowanie w diagnostyce dużych wad wrodzonych, wykonywanej zarówno po urodzeniu dziecka, jak i w przypadku inwazyjnych badań prenatalnych (np. w płynie owodniowym). Przykładem takiej zmiany jest obecność dodatkowego chromosomu (trisomia) 21. pary powodująca zespół Downa lub trisomia 18. Pary, tzw. zespół Edwardsa. Jeśli nieprawidłowości dotyczą chromosomów płci, przykładem takiej zmiany może być monosomia X (obecność jednego zamiast dwóch chromosomów X), czyli zespół Turnera diagnozowany np. u dziewczynek z niskorosłością lub zaburzeniami pokwitania. Jednak w przypadku większości chromosomów autosomalnych dodatkowy chromosom lub jego brak jest letalny, czyli powoduje śmierć, najczęściej już w okresie zaburzonego rozwoju płodowego. 


Wsparcie molekularne kariotypu – mikromacierz kliniczna 


Fenotyp, czyli obraz kliniczny genotypu znanych aberracji chromosomowych, takich jak wspomniany zespół Downa czy monosomia X, jest stosunkowo dobrze poznany, a co za tym idzie –charakterystyczny. Zmiany są duże, więc dobrze widoczne w klasycznym mikroskopowym badaniu kariotypu. Natomiast skutki zmian o charakterze ubytku (delecji) lub naddatku (powielenia, duplikacji) jedynie fragmentów chromosomów mogą być niecharakterystyczne i związane zarówno z wadami wrodzonymi, cechami zniekształcenia, jak i opóźnieniem psychoruchowym i intelektualnym. Jednak ze względu na to, iż badanie kariotypu ma swoje ograniczone możliwości związane z rozdzielczością zarówno mikroskopu, jak i ludzkiego oka, wykrycie małych zmian o charakterze mikrodelecji i mikroduplikacji jest technicznie niemożliwe, a mogą się one objawiać różnorodnymi cechami fenotypowymi, w tym opóźnieniem psychoruchowym czy intelektualnym. Na pomoc klinicystom w takim przypadku przychodzą nowoczesne techniki molekularne. Jedną z nich jest badanie metodą mikromacierzy. Mikromacierz kliniczna (aCGH), nazywana kariotypem molekularnym, za pomocą aparatu o dużo większej rozdzielczości jest w stanie analizować jednocześnie wszystkie chromosomy, badając ok. 1000 zmian istotnych klinicznie, zarówno tych dużych widocznych w kariotypie, jak i mikroaberracji. Takie badanie znalazło zastosowanie m.in. w diagnostyce pacjentów ze spektrum autyzmu. 


Genetyka rozrodu – od niepłodności do diagnostyki prenatalnej


W wielu sytuacjach możliwe jest, a nawet wskazane, wspieranie i uzupełnienie badania kariotypu tzw. diagnostyką molekularną. Jednak istnieją sytuacje kliniczne, w których badanie klasycznego kariotypu jest niemalże niezastąpione. Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu w procesie diagnozy przyczyn niepłodności podstawowym badaniem genetycznym jest badanie kariotypu u pary z problemem prokreacyjnym, zawsze wykonywane u obojga partnerów. Badanie kariotypu, obok tego, że wykrywa duże zmiany liczby chromosomów, czyli duże wady wrodzone, jest badaniem z wyboru w poszukiwaniu zmian w chromosomach o charakterze zrównoważonym (bez całkowitej zmiany liczby chromosomów). Przemieszczenie się fragmentów chromosomów pomiędzy sobą, czyli np. translokacje czy inwersje, w tym przypadku nie zaburzają funkcjonowania genów. Ich ilość i jakość jest prawidłowa u pacjenta badanego, u którego jedynym objawem jest niepłodność. Zmiany niezrównoważone, związane z aberracjami chromosomowymi, a tym samym wadami letalnymi płodu, pojawiają się dopiero u dziecka osoby obarczonej zmianami o charakterze zrównoważonym. Obok badania kariotypu genetyczne przyczyny niepłodności diagnozuje się u mężczyzn mających zaburzoną produkcję plemników, dlatego rekomendacje zalecają badania molekularne związane z delecjami w genie AZF znajdującym się chromosomie Y i odpowiedzialnym m.in. za produkcję plemników. Podobnie w przypadku obstrukcyjnej, obustronnej niedrożności przewodów nasiennych (CBAVD) czy też azoospermii obstrukcyjnej zaleca się analizę określonych mutacji w genie CFTR. Powyższe badania rekomendowane są zawsze w procedurze zapłodnienia pozaustrojowego. W przypadku diagnostyki niepłodności żeńskiej czy poronień nawykowych rekomenduje się identyfikację zmian genetycznych związanych z nadkrzepliwością wrodzoną krwi (trombofilią) – badanie mutacji Leiden w genie czynnika V oraz mutacji c.20210G > A w genie protrombiny. Natomiast w kontekście niepłodności żeńskiej z podejrzeniem przedwczesnego wygasania czynności jajników diagnostyka genetyczna dysponuje analizą mutacji dynamicznej w genie FMR1. 

Polskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu w procesie diagnozy przyczyn niepłodności zaleca badania:

  • kariotypu u obojga partnerów,
  • Genu CTFR u obojga partnerów,
  • regionu AZF chromosomu Y u mężczyzn.

W dalszej perspektywie również:

  • genów F5 i F2 u kobiet,
  • genu CYP21A2 u obojga partnerów,
  • genu AR u mężczyzn
  • genu FMR1 u kobiet.

Znaczącą możliwością diagnostyczną w poszukiwaniu genetycznych przyczyn niepowodzeń położniczych jest zastosowanie badań genetycznych materiału poronnego. Wyniki takich badań pozwalają w wielu przypadkach na szybkie ustalenie przyczyny poronienia, wskazują lekarzowi kierunek dalszych badań diagnostycznych, a także są ważnym czynnikiem rokowniczym dla utrzymania następnej ciąży oraz ryzyka genetycznego dla rodziny. 

Szerokim wachlarzem możliwości diagnostyczn...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy