Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zapobieganie chorobom

2 września 2020

NR 4 (Sierpień 2020)

Metabolizm żelaza w kontekście badań nutrigenetycznych

27

Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym w kluczowych szlakach metabolicznych wszystkich organizmów. Jego strategiczna rola wynika z faktu zdolności żelaza do bycia donorem i akceptorem elektronów w reakcjach redukcji i utleniania. Wchodząc w skład enzymów i białek transportowych, jak hemoglobina czy cytochromy, uczestniczy m.in. w transporcie tlenu i syntezie kwasów nukleinowych. Stężenie żelaza w tkankach musi być ściśle regulowane, gdyż nadmiar żelaza prowadzi do uszkodzenia tkanek w wyniku powstawania nadmiaru wolnych rodników. Zaburzenia metabolizmu żelaza należą do jednych z najczęstszych chorób dotykających ludzi na całym świecie [1].
W ustroju człowieka znajduje się 3–5 g żelaza, gdzie jego znakomita większość jest zlokalizowana w postaci hemu w krwinkach czerwonych oraz w mioglobinie w mięśniach. Zapotrzebowanie na żelazo i efektywność jego wykorzystania przez organizm są zmienne i zależą od wielu czynników [1]. Istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe, jak dieta, wiek, ciąża, spożycie alkoholu czy choroby przewlekłe. Ponadto szacuje się, że czynnik genetyczny może mieć nawet 30-proc. udział w wahaniach stężenia żelaza we krwi [2]. Stąd informacja o polimorfizmach genetycznych może stanowić ważne uzupełnienie rutynowo stosowanej diagnostyki laboratoryjnej zaburzeń gospodarki żelazowej, takich jak [3]:

POLECAMY

  • wolne żelazo,
  • ferrytyna,
  • całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC),
  • wysycenie transferyny,
  • rozpuszczalny receptor transferyny,
  • parametry czerwonokrwinkowe, np. liczba i objętość erytrocytów, stężenie hemoglobiny, hematokryt.

Metabolizm żelaza – najważniejsze fakty

Metabolizm żelaza jest niezwykle złożony, co wynika m.in. z jego wysokiej toksyczności dla organizmu, gdy występuje w postaci wolnej. Dlatego żelazo w trakcie przemian metabolicznych ulega wielokrotnym zmianom stopnia utlenienia. Pierwszy etap metabolizmu żelaza zaczyna się w żołądku, gdzie żelazo w pożywieniu pod pływem soku żołądkowego zostaje uwolnione ze związków organicznych. Tu warto przypomnieć, że żelazo w żywności występuje w dwóch postaciach [1, 4]: 

  • hemowej, które jest dobrze przyswajalne, a jego absorpcja z pożywienia wynosi 20%; produkty bogate w żelazo hemowe to np. czerwone mięso i podroby;
  • niehemowej, które jest gorzej przyswajalne (m.in. z powodu tworzenia nierozpuszczalnych kompleksów, np. z fitynianami), a jego absorbcja z pożywienia wynosi zaledwie 1–2%; produkty bogate w żelazo niehemowe to np. suszone zioła, spirulina, pestki dyni.

Następnie jony żelazowe Fe3+ muszą zostać zredukowane do jonów żelazawych Fe2+, aby mogły zostać wchłonięte w jelicie cienkim. Redukcja jonów żelaza odbywa się już w żołądku, której sprzyjają kwaśne środowisko oraz spożycie niektórych substancji, np. kwasu askorbinowego. Żelazo może być również zredukowane w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego przez enzym ferroreduktazę, inaczej dwunastniczy cytochrom b (Dcytb, ang. duodenal cytochrome B). Kolejny etap to przeniesienie zredukowanego żelaza przez białka transportowe, np. przezbłonowy transporter metali dwuwartościowych (DMT1, ang. divalent metal transporter 1), gdzie w cytoplazmie zostaje związane z białkiem – ferrytyną. W takiej postaci żelazo może być bezpiecznie magazynowane. Następnie żelazo jest uwalniane do krwiobiegu, jednak wymaga to ponownej zmiany jego stopnia utlenienia. W procesie tym uczestniczą ferroportyna oraz ferroreduktaza o nazwie hefajstyna, która utlenia jony żelazawe Fe2+ do Fe3+. Kolejno utlenione żelazo wiąże się we krwi z białkiem transportowym transferyną, która przenosi żelazo do tkanek. W tkankach żelazo z transferyny jest wychwytywane poprzez receptor dla transferyny. Należy pamiętać, że mechanizm wydalania nadmiaru żelaza z organizmu jest słabo rozwinięty (następuje to głównie przez mocz i kał oraz w trakcie menstruacji u kobiet), stąd regulacja stężenia żelaza w organizmie odbywa się przede wszystkim na poziomie jego wchłaniania z przewodu pokarmowego [3].
Metabolizm żelaza jest dodatkowo kontrolowany przez białka niezwiązane bezpośrednio z jego wchłanianiem i transportem. Przykład stanowi hepcydyna, która wpływa na ekspresję ferroportyny na powierzchni enterocytów oraz hamuje uwalnianie żelaza przez makrofagi [5]. Zbyt niskie stężenie hepcydyny w ustroju może prowadzić do przeładowania żelazem, natomiast jej nadmiar do jego niedoboru. 
Mimo wysokiej precyzji wyżej opisanych mechanizmów regulacji metabolizmu żelaza w organizmie, pod wpływem zarówno czynników środowiskowych, jak i genetycznych, może dochodzić do niedoboru lub przeładownia żelazem.

Predyspozycje genetyczne do niedoboru żelaza

Niedobory żelaza są najczęstszym niedoborem pojedynczego składnika pokarmowego dotyczącym 4–5 mld ludzi na świecie. Najpowszechniejszą konsekwencją niedoboru żelaza jest pojawienie się niedokrwistości [6]. Przyczynami niedoboru żelaza są: zbyt mała jego podaż w diecie, nadmierna utrata z krwią, przewlekłe stany zapalne oraz obecność „niekorzystnych” polimorfizmów/mutacji genetycznych związanych z genami metabolizmu żelaza [7–11].
Jednym z najlepiej przebadanych genów w kontekście jego wpływu na niedobór żelaza jest gen TMPRSS6 (ang. transmembrane protease, serine 6), który koduje enzym matryptazę-2. Enzym ten znajduje się na błonach komórkowych i zmniejsza syntezę hepcydyny [7–11]. Eksperymenty na gryzoniach udowodniły, że zwierzęta mające niefunkcjonalne białko TMPRSS6 wykazywały mniejszą zdolność absorpcji żelaza z pożywienia spowodowanej wysokim poziomem hepcydyny [12]. Z kolei u ludzi bardzo rzadkie mutacje genu TMPRSS6 są przyczyną żelazoopornej niedokrwistości z niedoboru żelaza [13]. 
W trzech dużych badaniach asocjacyjnych GWAS (ang. genome-wide association studies) wykazano związek pomiędzy występowaniem polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNPs, ang. single nucleotide polymorphisms) genu TMPRSS6 a wybranymi markerami gospodarki żelazowej, jak morfologia erytrocytów. Okazało się, że erytrocyty osób z „niekorzystnymi” wariantami genu TMPRSS6 miały niższy wskaźnik średniej objętości erytrocytów (MCV), niższy poziom hemoglobiny oraz szerszy rozkład objętości erytrocytów (RDW) w porównaniu z osobami posiadającymi „prawidłowe” warianty genu [14–16].
W wyżej wspomnianych badaniach kluczowe znaczenie miały dwa polimorfizmy genu TMPRSS6: D521D (rs4820268) i V736A (rs855791). Następstwem polimorfizmów jest zmiana struktury białkowej matryptazy-2, co wpływa na jej aktywność proteazową i zdolność do regulacji hepcydyny. Stąd u osób mających „niekorzystne” warianty polimorfizmy genu TMPRSS6 istnieje wyższe prawdopodobieństwo niskiego stężenia żelaza we krwi i parametrów czerwonokrwinkowych. Postuluje się, że polimorfizmy te mogą być markerem identyfikującym osoby ze zwiększonym ryzykiem nieefektywnego wchłaniania żelaza i ryzyka niedokrwistości [16].
Kolejny przykład wpływu polimorfizmów na metabolizm żelaza to gen TFR2 kodujący receptor transferyny 2. Receptor ten odpowiada za wychwyt żelaza z krwi i jego transport do komórki [17]. Udowodniono, że obecność „niekorzystnych” wariantów polimorfizmów rs3811647 i rs7385804 genu TFR2 może być związana z niskim stężeniem wolnego żelaza, transferyny, wartością MCV oraz liczbą erytrocytów [18–20].

Zalecenia dla osób z wariantami genów predysponujących do niedoboru żelaza:

  • monitorowanie przynajmniej raz w roku markerów gospodarki żelazowej oraz morfologii krwi;
  • należy zadbać o dostarczanie wraz z codzienną dietą żelaza w ilości pokrywającej zalecane spożycie (tab. 1), szczególnie wskazane jest żelazo hemowe;
  • trzeba unikać produktów o wysokiej zawartości tanin, fitynianów, szczawianów oraz fosforanów, które utrudniają wchłanianie żelaza;
  • należy łączyć produkty bogate w żelazo z produktami bogatymi w witaminę C w celu poprawy wchłaniania żelaza.
     
Tabela 1. Normy żywienia (RDA) dla populacji polskiej dla żelaza [21]
Grupa wiekowa/płeć Żelazo [mg]
Dzieci 1–3 lata 7
Dzieci 4–9 lat 10
Chłopcy 10–12 lat 10
Chłopcy 13–18 lat 12
Mężczyźni powyżej 18 lat 10
Dziewczęta 10–12 lat 10 (15)*
Dziewczęta 13–18 lat 15
Kobiety 19–50 lat 18
Kobiety powyżej 50 lat 10
Ciężarne 27
Kobiety w trakcie laktacji 10

*przed wystąpieniem miesiączki (po wystąpieniu miesiączki)

Hemochromatoza i przeładowanie żelazem

Choć niedobór żelaza i związana z nim niedokrwistość jest dużo częstsza, w populacji występuje również zjawisko odwrotne do niedoboru, czyli przeładowanie żelazem. Jest ono równie niebezpieczne co niedobór żelaza, gdyż jego konsekwencją jest nadmierna produkcja wolnych rodników, zwiększone zużycie witaminy C oraz uszkodzenie tkanek [22]. 
Hemochromatoza pierwotna jest uwarunkowaną genetycznie...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy