Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zapobieganie chorobom

2 września 2020

NR 4 (Sierpień 2020)

Otyłość w kontekście badań genetycznych

29

Dane epidemiologiczne wskazują, że otyłość, tj. stan nadmiernego nagromadzenia tkanki tłuszczowej, przyjmuje rozmiary pandemii, a częstość jej występowania systematycznie rośnie [1]. 
Wśród przyczyn nadwagi i otyłości wymienia się uwarunkowani genetyczne, w tym polimorfizmy i mutacje określonych genów, które predysponują do magazynowani tkanki tłuszczowej oraz występowania zaburzeń metabolicznych. By zdiagnozować geny predysponujące do nieprawidłowej masy ciała, zaleca się przeprowadzenie badań genetycznych [2, 3]. 

POLECAMY

Badania genetyczne 

Badania genetyczne umożliwiają analizę materiału genetycznego, tj. sekwencji kwasów nukleinowych w cząsteczce DNA (kwasu deoksyrybonukleinowego) kodującego informację genetyczną, w tym cechy fenotypowe, takie jak masa ciała. Cennych informacji na temat ludzkiego genomu dostarczył zainicjowany w 1988 r. Human Genome Project, czyli „Projekt Poznania Ludzkiego Genomu”. Początkowo jego celem było określenie mapy genetycznej człowieka, następnie mapy ludzkiego genomu, a wreszcie mapy sekwencji nukleotydowych w łańcuchu informacji genetycznej [4]. Projekt ten pozwolił zidentyfikować oraz zlokalizować wiele genów odpowiedzialnych za występowanie chorób, w tym otyłości [5]. 
Różnorodność organizmów warunkowana jest występowaniem zmienności genetycznych, obejmujących mutacje oraz polimorfizmy, zwłaszcza polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (z ang. Single Nucleotide Polymorphism – SNP). Te ostanie polegają na zamianie pojedynczych nukleotydów, co skutkuje występowaniem różnych wariatów allelicznych danego genu. SNP, podobnie jak mutacja punktowa, powoduje zmiany w łańcuchu DNA, jednakże w odróżnieniu od niej nie stanowi zmiany rzadkiej, a źródło zmienności międzyosobniczej [6]. Projektem oceniającym występowanie SNP w populacji jest badanie asocjacyjne całego genomu (z ang. Genome Wide Association Studies – GWAS). Jest to metoda umożliwiająca wyszukiwanie w całym genomie u wielu osób markerów/genów kandydatów w celu znalezienia mutacji i polimorfizmów genetycznych związanych z daną chorobą. Po zidentyfikowaniu asocjacji genetycznych możliwe jest uzyskane informacji służących do opracowania i wdrożenia strategii profilaktyki i terapii licznych chorób [7, 8].
Celem wykonania badań genetycznych należy pobrać materiał zawierający DNA. Może to być próbka krwi, płyny ustrojowe czy wymaz np. z wewnętrznej części policzka. Kolejno materiał poddawanych jest analizie z wykorzystaniem technik biologii molekularnej. Samo badanie jest nieinwazyjne, a na jego wynik czeka się od kilku dni do kilku tygodni. Wskazaniami do wykonania niniejszych badań są rodzinne występowanie otyłości, obecność nadmiernej masy ciała już we wczesnym dzieciństwie czy występowanie dodatkowych cech fenotypowych, które mogą świadczyć o chorobie genetycznej przebiegającej z nadwagą bądź otyłością [9]. 
 

Tabela 1. Geny związane z nadmierną masą ciała
Gen Nazwa genu Lokalizacja w genomie Rola w organizmie
FTO gen podatności na otyłość 16q12.2 wariant alleliczy a genu fto koreluje z otyłością
i zaburzeniami metabolicznymi
PPARy gen receptora aktywowanego proliferatorami
peroksysomów typu γ
3p25.2 różnicowanie się fibroblastów oraz metabolizm
dojrzałych adipocytów
LEP/
LEPR
gen leptyny/
gen receptora leptyny
7q32.1/
1p31.3
podwzgórzowa regulacja apetytu
MC4R gen receptora melanokortyny typu 4 18q21.32 podwzgórzowa regulacja apetytu
ADRB3 gen receptora β3 adrenergicznego 8p11.23 regulacja lipolizy w tkance tłuszczowej
CNR1 gen receptora endokannabinoidowego 6q15 kontrola apetytu


Oznaczenia genów predysponujących do otyłości

Do najistotniejszych genów predysponujących do wystąpienia nadmiernej masy ciała zalicza się polimorfizmy i/lub mutacje genu FTO (fat mass and obesity associated gene), tj. genu podatności na otyłość, genu receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów typu γ (PPARy, peroxisomal proliferator activated receptor gamma), genu leptyny (LEP, leptin) i jej receptora (LEPR, leptin receptor), genu receptora melanokortyny typu 4 (MC4R, melanocortin 4 receptor), genu receptora β3 adrenergicznego (ADRB3, beta-3 adrenergic receptor) czy genu receptora endokannabinoidowego (CNR1, cannabinoid receptor) (tab. 1) [10, 11].
Gen FTO został odkryty w 2007 r. Jest on zlokalizowany na chromosomie 16 (16q12.2). Gen ten koduje białko, tj. enzym demetylazę 2-oksoglutaranu, która ulega ekspresji w komórkach wysp trzustkowych oraz w podwzgórzu, co sugeruje jego uczestnictwo w regulacji homeostazy energetycznej organizmu [12]. W licznych badaniach doświadczalnych wykazano związek między genem FTO a otyłością i jej wykładnikami, takimi jak wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index), a także zaburzeniami metabolicznymi z nią związanymi (szczególnie z cukrzycą typu 2) oraz z wiekiem i płcią. Obserwuje się istnienie polimorfizmu genu FTO rs9939609 odpowiedzialnego za występowanie 3 wariantów genotypowych: A/A, A/T, T/T. Allel A w postaci homozygotycznej w największym stopniu koreluje z predyspozycją do otyłości u osób dorosłych [13]. Pomimo że dokładnie podłoże molekularne tych predyspozycji nie jest do końca znane, istnieją dowody naukowe świadczące o wpływie FTO na wyższą masę urodzeniową i większą masę ciała także u dzieci z wariatem A omawianego genu, a tym samym ze wzrostem ryzyka otyłości w przyszłości [14]. Nosicielstwo allelu A genu FTO wiąże się także z wzrostem apetytu oraz predyspozycjami do spożywania żywności o większej kaloryczności. Wydaje się, że gen ten może oddziaływać na zawartość tkanki tłuszczowej, poprzez oddziaływanie na ośrodki sytości i głodu [15]. Ponadto istnieją inne polimorfizmy genu FTO korelujące z otyłością. Dla przykładu polimorfizm rs9930506 genu FTO (wariant alleliczny G) ponownie wiąże się z występowaniem wyższego wskaźnika BMI [13]. 
Gen PPARy, tj. gen receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, znajduje się na chromosomie 3p25, a białko receptorowe przez niego kodowane odgrywa istotną rolę w metabolizmie kwasów tłuszczowych, różnicowaniu się komórek tkanki tłuszczowej czy regulacji gospodarki węglowodanowej (poprzez utrzymywanie homeostazy glukozy i insuliny). Mutacje genu PPARy mogą powodować zaburzenia metaboliczne prowadzące do rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2. Dane literaturowe donoszą, że w genie tym występują dwa warianty polimorficzne. Pierwszy z nich (rzadziej występujący) polimorfizm pojedynczego nukleotydu w pozycji 115 (Pro115Gln) wiąże się z występowaniem otyłości i podwyższonym stężeniem leptyny. Drugi polimorfizm w pozycji 12 (Pro12Ala) z kolei predysponuje do wyższego ryzyka wystąpienia otyłości oraz cukrzycy typu 2 [16].
Leptyna jest produktem genu otyłości (ob), zlokalizowanego w chromosomie 7q31. Jest wydzielana głównie przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej, skąd przedostaje się do krążenia, gdzie występuje w formie wolnej lub związanej z albuminami. Leptyna odgrywa rolę w regulacji poboru żywności i metabolizmu, która m.in. polega na zmniejszaniu łaknienia przez hamowanie nasilającego łaknienie neuropeptydu Y (NPY) znajdującego się w podwzgórzu. Efektem mutacji w genie LEP może być synteza mniejszej ilości leptyny lub powstanie nieprawidłowego białka. Mutacja może dotyczyć również genu receptora leptyny (LEPR). Wówczas efektem tej mutacji jest hiperleptynemia z otyłością. Niedobór leptyny, będący następstwem braku jej syntezy bądź defektu receptora, z którym się łączy, cechuje tożsamy fenotyp. Obejmuje on występowanie otyłości (zazwyczaj znacznego stopnia), która może objawić się już w pierwszych miesiącach życia, oraz rozmieszczenie tkanki tłuszczowej gromadzącej się zazwyczaj w obrębie tułowia i kończyn. Mutacje w genie leptyny lub jej receptora prowadzą do powstania otyłości monogenowej [10, 17]. 
Innym istotnym genem, którego mutacje prowadzą do wystąpienia otyłości (ponownie monogenowej), jest gen MC4R, kodujący białko receptorowe dla melanokortyny typu 4. Osoby z mutacjami tego genu charakteryzują się hiperfagią, hiperinsulinemią oraz zwiększoną ilością zarówno tkank...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy