Superbroń w walce z grzybicą – beta-glukany

Beta-glukany jako wsparcie w terapii infekcji grzybiczych

Stosowane współcześnie leki przeciwgrzybicze mają szerokie spektrum działania lub działają wybiórczo (aplikacja zewnętrzna na skórę). Należą do nich głównie azole (pochodne imidazolu, np. klotrimazol), polieny (nystatyna, polifungina), pochodne alliloaminy oraz analogi pirymidyn (tzw. antymetabolity). Jednak leki te mają ograniczone działanie ze względu na wrodzoną lub nabytą odporność poszczególnych gatunków grzybów na zawarte w nich substancje czynne. Ponadto środki przeciwgrzybicze mogą mieć wiele skutków ubocznych, związanych z ich cytostatycznymi właściwościami [1, 2].

Jednocześnie od wielu lat prowadzone są badania naukowe wskazujące, iż obiecującym środkiem przeciwgrzybiczym mogą okazać się występujące w niektórych roślinach oraz innych organizmach żywych beta-glukany. Beta-glukany to polisacharydy, w których cząsteczki D-glukozy są połączone ze sobą wiązaniami beta-glikozydowymi, a których źródłem są naturalne produkty spożywcze. Beta-glukany to również składnik ściany komórkowej drożdży. 

Budowa komórki drożdży

Zgodnie ze starym chińskim powiedzeniem: „Żeby pokonać swojego wroga, musisz go najpierw poznać”, warto przyjrzeć się najpierw kilku kwestiom, które są istotne z punktu widzenia mechanizmów odpornościowych, a które wiążą się z budową drożdży. Badania naukowe dowiodły, iż w uproszczeniu ściana komórkowa drożdży składa się z trzech warstw [7, 8]. Najbardziej zewnętrzna z nich to polisacharydowa „maska” z mannanu, środkowa kryje w sobie beta-1,3-glukany [11], a wewnętrzna zawiera niewielkie ilości chityny, kolejnego polisacharydu (rys. 1). Jak dowodzą liczne badania naukowe [3, 4], zidentyfikowanie tych trzech różnych warstw ściany komórkowej grzybów ma decydujące znaczenie dla naszej zdolności eliminowania infekcji grzybiczych.

Ponieważ zrozumienie istoty mechanizmów odpornościowych umożliwi dostrzeżenie powiązań między beta-glukanami a terapią przeciwgrzybiczą oraz roli makrofagów w pokonywaniu drożdży, warto przyjrzeć się temu, co dzieje się w organizmie w przypadku zakażenia patogenem [9].

Pierwsza linia odpowiedzi odpornościowej opiera się na tzw. odporności wrodzonej, bazującej na komórkach żernych (fagocytujących), czyli przede wszystkim makrofagach. Dla swoistej odpowiedzi immunologicznej charakterystyczne są takie substancje jak: IL-12, IL-1, IL-6 oraz IFN-gamma, jako stymulator różnicowania makrofagów M0 na podtyp klasyczny M1. Makrofagi klasyczne nasilają stan zapalny, odpowiadają za bezpośrednią eliminację grzybów, bakterii oraz komórek rakowych. W sytuacji gdy swoiste mechanizmy odpornościowe nie wystarczają do pokonania atakujących organizm patogenów, uruchamiane są inne systemy odpornościowe, bazujące przede wszystkim na limfocytach (komórkach Th). 

Rys. 1. Maskująca warstwa mannanu, jaka pokrywa zewnętrzną błonę komórkową drożdżaków sprawia, że makrofagi pozostają nieaktywne 

Limfocyty Th1 wspierają kontynuację odpowiedzi komórkowej – wydzielanie INF-gamma – a komórki pomocnicze Th2 pobudzają odpowiedź humoralną. Humoralna odpowiedź immunologiczna wiąże się natomiast z sekrecją immunoglobulin IL-4 oraz IL-10, sekrecją przeciwciał IgE i jest kojarzona m.in. z alergiami, fibrozą oraz procesami nowotworowymi. W walce z infekcjami grzybiczymi najistotniejsze jest to, że w odporności humoralnej charakterystyczne są makrofagi M2 – tzw. regeneracyjne, związane z chronicznym stanem zapalnym, fibrozą oraz procesami nowotworowymi. Zadanie makrofagów M2 jest zatem zupełnie inne niż makrofagów typu M1. Należy jednocześnie zauważyć, że IL-4, czyli interleukina, która jest kojarzona z przewlekłymi stanami zapalnymi, aktywuje powstawanie makrofagów typu M2 
i blokuje powstawanie podtypu M1 [12].

Gdy liczy się nie tylko ilość, ale też jakość

Makrofagi M1 (klasyczne) identyfikują wrogów dzięki obecności specjalnych receptorów, m.in. dectin-1 (receptora wrażliwego na wspomniane już wielocukry z rodziny glukanów – 
beta-glukany) oraz galectin-3 [6] (gal-3, receptora wrażliwego na wielocukry mannany, tzw. MMR – macrophage mannose receptor), przy czym wyłącznie jednoczesna aktywacja obu receptorów pozwala na aktywację makrofagów i uruchomienie odpowiedzi zapalnej [13].

Ponieważ komórki drożdży, np. Candida albicans, ukrywają wewnętrzną, zawierającą beta-glukany warstwę ściany komórkowej pod powłoką mannanu, krążące w organizmie makrofagi M1 pozostają nieaktywne.

Chodzi o to, że obecność mannanu pozwala wprawdzie na aktywację receptorów galectin-3, ale uniemożliwia aktywację receptorów dectin-1 (wrażliwych na beta-glukany, które są przecież „głęboko schowane”).

W uproszczeniu istniejące makrofagi M1 pozostają nieaktywne, bo „nie widzą” beta-glukanów obecnych w ścianie komórkowej drożdżaków. Tym samym w organizmie nie zostaje zainicjowany proces odpowiedzi immunologicznej przeciwko grzybom (rys. 1).

Rys. 2. Podane w formie suplementu diety beta-glukany, a konkretniej – pozyskiwany z drożdży spożywczych izomer beta-1,3/1,6-glukan aktywuje makrofagi, czyli komórki żerne. Ich receptory MMR aktywnie wykrywają obecność polimerów mannanu – a tym samym stwierdzają obecność intruza [4, 14, 15]

Tarcza z mannanu, jaką posługują się drożdże, skutecznie chroni je przed zniszczeniem przez makrofagi M1. Dodatkowo, w warunkach gdy organizm już wcześniej cierpiał z powodu przewlekłego stanu zapalnego, sytuację pogarsza fakt, iż w przypadku przewlekłej infekcji czy przewlekłego stanu zapalnego pojawia się problem z nadmiarem makrofagów M2 (odpowiedź humoralna) i zbyt małą ilością makrofagów M1.

WNIOSEK: Im dłuższy przewlekły stan zapalny, tym większa podatność organizmu na grzybicę. 

Dodatkowe wsparcie w walce z drożdżycą jest zatem szczególnie wskazane dla tych, którzy cierpią z powodu przewlekłych chorób zapalnych, w wyniku czego posiadana przez nie populacja makrofagów M1 jest nieliczna, a mechanizm ostrej odpowiedzi odpornościowej uległ supresji. Jak pomóc takim pacjentom?

Słodki ratunek

Oczywiście z jednej strony na pewno należy skoncentrować się na wyeliminowaniu przewlekłego stanu zapalnego oraz usunięciu jego pierwotnych przyczyn. Jednocześnie można też dodatkowo zmobilizować układ odpornościowy, dostarczając organizmowi substancji modulujących makrofagi M1 z zewnątrz. Są nimi wspomniane wcześniej beta-glukany, czyli naturalne substancje roślinne z rodziny polisacharydów. Same w sobie nie powodują reakcji odpornościowych i nie uczulają [10]. Warto wiedzieć, że o właściwościach beta-glukanów decyduje ich źródło, a tym samym – postać; wyróżnia się dwa charakteryzujące się odmiennymi właściwościami prozdrowotnymi izomery beta-glukanów [10]:

• beta-1,3/1,6-glukan, pozyskiwany z drożdży i grzybów leczniczych,
• beta-1,3/1,4-glukan, pozyskiwany głównie ze zbóż.

Podczas gdy beta-glukany pozyskiwane ze zbóż są cennym środkiem oczyszczającym organizm z toksyn oraz szkodliwych metabolitów, a także obniżającym poziom cholesterolu we krwi oraz regulującym gospodarkę glukozą (obniżają poziom cukru we krwi, nie prowadząc przy tym do hipoglikemii), beta-glukany uzyskiwane z drożdży spożywczych modulują układ immunologiczny (a konkretniej – makrofagi) i poprawiają zdolność do walki z drożdżakami. Działanie izomeru beta-1,3/1,6-glukanu ilustrują rys. 2 i 3.

Rys. 3. Aktywowane makrofagi zmieniają się w komórki prezentujące antygen (APC) i poprzez limfocyty Th (dziewicze) aktywują odpowiedź immunologiczną organizmu. Bez dostarczenia odpowiedniego izomeru beta-glukanu z zewnątrz makrofagi pozostałyby nieaktywne [4, 14, 15]

Beta-1,3/1,6-glukan działa na zasadzie efektu domina – inicjując odpowiedź odpornościową, pozwala organizmowi na dostrzeżenie i zwalczenie „niedostrzeganych” wcześniej grzybów, nawet mimo „cichych stanów zapalnych”.

Naturalnym źródłem beta-1,3/1,6-glukanu są drożdże spożywcze oraz lecznicze grzyby, takie jak shiitake czy reishi oraz borowik szlachetny. Działanie izomeru 1,3/1,6 można dodatkowo wzmocnić poprzez oczyszczenie organizmu i zwalczenie przewlekłych stanów zapalnych, w czym oprócz wielu fitoskładników pomaga izomer 1,3/1,4-glukan, którego najbogatszym dietetycznym źródłem jest owies oraz jęczmień.

Przystępując do terapii beta-glukanami, warto pamiętać, iż naturalne środki lecznicze działają wolniej, a ich stosowanie wymaga konsekwentnego i wszechstronnego podejścia. Z całą pewnością, w świetle obecnego stanu wiedzy, można jednak stwierdzić, iż z Candida i innymi przewlekłymi infekcjami grzybiczymi można wygrać, w dużej mierze dzięki beta-glukanom.

Bibliografia:

1. Sanglard D. Clinical relevance of mechanisms of antifungal drug resistance in yeasts, EnfermInfecc Microbiol Clin. 2002 Nov; 20(9): 462–9; quiz 470, 479.
2. Hegyi E., Hegyi V. Adverse effects and side-effects of antimycotic agents, BratislLekListy, 1994 Oct; 95(10): 475–80.
3. Mpofu C.M., Campbell B.J., Subramanian S. et al. Microbial mannan inhibits bacterial killing by macrophages: a possible pathogenic mechanism for Crohn's disease, Gastroenterology. 2007 Nov; 133(5): 1487–98. Epub 2007 Aug 3.
4. Keppler-Ross S., Douglas L., Konopka J.B. Recognition of Yeast by Murine Macrophages Requires Mannan but Not Glucan, Eukaryot Cell. 2010 Nov; 9(11): 1776–1787.
5. Stein M., Keshav S., Harris N. Interleukin 4 Potently Enhances Murine Macrophage Mannose Receptor Activity: A Marker of Alternative Immunologic Macrophage Activation, J. Exp. Med., The Rockefeller University Press, 0022-1007/92/07/0287/06, Volume 176 July 1992, 287–292.
6. Brittoli A. et al. „In vitro" studies on galectin-3 in human natural killer cells, Immunol Lett. 2017 Dec 14;194:4-12. doi: 10.1016/j.imlet.2017.12.004.
7. Free S.J. Fungal cell wall organization and biosynthesis, Adv Genet. 2013;81:33-82. doi: 10.1016/B978-0-12-407677-8.00002-6.
8. Bowmann S.M., Free S.J. The structure and synthesis of the fungal cell wall, Bioessays. 2006 Aug;28(8): 799–808.
9. Baumann, R. Blut und Immunsystem. In: Michael Gekle u. a. (Hrsg.): Taschenlehrbuch Physiologie. Thieme Verlag, Stuttgart 2010, 244.
10. Vetvicka V. Beta Glucan: Nature's Secret:Third Edition, 2015.
11. Yoshimi A., Myazawa K., Abe K., Function and Biosynthesis of Cell Wall α-1,3-Glucan in Fungi, Journal Fungi (Basel), 2017 Dec; 3(4): 63.
12. Hausmann M. Untersuchungenzum Differenzierungspotentialhumaner Monozyten / Makrophagen in vitro, UniverstätWürzburg, Aug 2012.
13. Esteban A. et al. Fungal recognition is mediated by the association of dectin-1 and galectin-3 in macrophages, Proc Natl AcadSci U S A. 2011 Aug 23;108(34):14270-5. doi: 10.1073/pnas.1111415108. Epub 2011 Aug 8.
14. Raa, J., Immune modulation by non-digestible and non-absorbable beta-1,3/1,6-glucan, Microb Ecol Health Dis. 2015; 26: 10.3402/mehd.v26.27824.
15. Stier H. et al. Immune-modulatory effects of dietary Yeast Beta-1,3/1,6-D-glucan, Nutr J. 2014; 13: 38.