Pasteryzowana Akkermansia muciniphila MucT – nowa era probiotykoterapii

Pożądany lokator mikrobioty

A. muciniphila to jeden z najlepiej poznanych drobnoustrojów w przewodzie pokarmowym. Szczep MucT został wyizolowany z próbek kału ludzkiego w Holandii w 2004 r. [2]. Nazwa bakterii pochodzi od nazwiska mikrobiologa Antoona Akkermansa oraz od wytwarzanych przez nabłonek jelit mucyn, które metabolizuje. Mucyny stanowią związki trudne do rozkładu, ale Akkermansia posiada enzymy, które są w stanie sobie z nim poradzić, co daje jej przewagę nad innymi mikroorganizmami zasiedlającymi jelito [3].

Nasz organizm de facto „dokarmia” Akkermansia, ale osiąga z tego wymierne korzyści. A. muciniphila jest bowiem producentem i stymulatorem syntezy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (ang. short chain fatty acids, SCFA), które z jednej strony odżywiają enterocyty nabłonka, a z drugiej korzystnie wpływają na integralność bariery jelitowej. Dodatkowo konsumpcja mucyny przez A. muciniphila pobudza nabłonkowe komórki Gobleta do jej zwiększonej produkcji, co również poprawia właściwości barierowe śluzu pokrywającego jelita [4].
 

A. muciniphila stanowi od 0,5% do 5% (średnio ok. 3%) wszystkich bakterii zawartych w okrężnicy, ale badania wskazują, że zdecydowanie lepiej jest mieć jej jak najwięcej. Jest to bowiem mikroorganizm, który obficie występuje u osób szczupłych oraz długowiecznych. Ilość Akkermansii u osób w podeszłym wieku spada, ale stulatkowie mają jej w jelitach znacznie więcej niż osoby, które nie dożywają tego wieku [3]. 

Zaobserwowano także, że w przypadku chorób metabolicznych – otyłości, nadciśnienia, cukrzycy, niealkoholowego stłuszczenia wątroby (ang. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) i chorób zapalnych jelit – ilość A. muciniphila w stolcu jest zmniejszona. Wskazuje to na fakt, że jej działanie nie ogranicza się do samych jelit i Akkermansia jest znaczącym graczem w metabolizmie człowieka [5].

Supermoce Akkermansia

A. muciniphila wykazuje szereg właściwości, które tłumaczą jej prozdrowotne działanie. Należą do nich korzystny wpływ na stan bariery jelitowej oraz związane z nim zmniejszenie obciążenia lipopolisacharydem (LPS), a także produkcja SCFA i zależna od niej stymulacja syntezy glukagonopodobnego peptydu 1 (ang. glucagon-like peptide-1, GLP1).

Szczelność bariery jelitowej

Korzystny wpływ na integralność bariery jelitowej i stymulacja syntezy mucyny są bardzo istotne dla funkcjonowania całego organizmu człowieka. Prawidłowa funkcja śluzówek zapobiega przenikaniu do krążenia wzbudzających reakcje immunologiczne antygenów i alergenów oraz ogranicza stan zapalny. Stan zapalny jest ważnym czynnikiem sprzyjającym insulinooporności i otyłości [6]. Oprócz produkowanych przez Akkermansia SCFA kluczową rolę w tym zakresie odgrywają białka AMUC 1100 znajdujące się na powierzchni błony komórkowej bakterii. Białka AMUC 1100 łączą się bowiem z receptorem TLR2 w błonie śluzowej, co stymuluje syntezę złącz ścisłych bariery jelitowej [7].

Obniżanie poziomu LPS

LPS to szczególny, prozapalny antygen. Jest zawsze obecny w mikrobiocie jelitowej, ponieważ stanowi fragment ściany komórkowej bakterii gram-ujemnych. W przypadku nieprawidłowej funkcji bariery jelitowej dostaje się do podśluzówkowej blaszki właściwej i do krążenia. Jego penetracja do wnętrza organizmu człowieka jest bardzo niekorzystna dla zdrowia metabolicznego. LPS wywołuje stan zapalny w tkance tłuszczowej i sprzyja insulinooporności [6]. A. muciniphila obniża poziom LPS w osoczu [5].

Produkcja SCFA

A. muciniphila zarówno sama produkuje SCFA (octan i propionian), jak i dostarcza substratów dla innych bakterii komensalnych do produkcji innych SCFA – m.in. maślanu. SCFA nie tylko odżywiają nabłonek i dbają o integralność bariery jelitowej. Dodatkowo octan i propionian oddziałują na ośrodek sytości w podwzgórzu [8]. Wszystkie SCFA są bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na metabolizm glukozy i lipidów [5]. 

Stymulacja syntezy GLP-1

A. muciniphila zwiększa aktywność komórek L jelita, powodując uwalnianie GLP-1, który ma działanie anorektogenne - wzmacnia wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu oraz zwiększa poczucie sytości [5]. 

Badania dotyczące metabolizmu

Akkermansia nazywana jest bakterią do zadań specjalnych. Przeprowadzone badania pokazują, że może ona wpływać na masę ciała. Pierwsze tego typu doświadczenia przeprowadzono na zwierzętach. U myszy karmionych dietą wysokotłuszczową, ilość bakterii A. muciniphila stopniowo malała. Z kolei podawanie myszom żywej A. muciniphila odwróciło zaburzenia metaboliczne wywołane dietą wysokotłuszczową, w tym przyrost masy tłuszczowej, endotoksemię metaboliczną, zapalenie tkanki tłuszczowej i insulinooporność [9]. 

Podobne zależności odkryto u ludzi. Zmniejszoną ilość A. muciniphila mają osoby w stanie przedcukrzycowym, a u osób z cukrzycą typu 2, spadek ilości tej bakterii jest skorelowany z wyższym stężeniem glukozy w moczu i glikemią na czczo. Z kolei stosowanie metforminy oraz operacje bariatryczne znacząco zwiększają liczebność A. muciniphila (nawet do 20% całkowitej mikrobioty) [10]. Wprowadzenie diety redukcyjnej u osób z nadwagą i otyłością spowodowało po 6 tygodniach wzrost liczebności A. muciniphila oraz spadek masy tłuszczowej [11].

Pierwsze badanie interwencyjne, polegające na 3-miesięcznym podawaniu pasteryzowanej A. muciniphila u osób z insulinoopornością i otyłością, przeprowadzono w 2019 roku. Podawanie probiotyku spowodowało zmniejszenie masy ciała, obniżenie stanu zapalnego i poprawę funkcji wątroby [12].

Wanted. Dead or Alive

Tak korzystny wpływ metaboliczny sprawił, że stworzenie postaci farmaceutycznej A. muciniphila stało się marzeniem wielu badaczy. Komplikacją były jednak szczególne wymagania środowiskowe bakterii, które znacząco podnosiły koszty produkcji probiotyku. Okazało się jednak, że Akkermansia jest również aktywna metabolicznie po pasteryzacji, a więc jako postbiotyk. Postbiotyki są to nieżywe drobnoustroje i/lub ich składniki, które wywierają korzystny wpływ na zdrowie człowieka. Utrzymanie prozdrowotnych właściwości pasteryzowanej A. muciniphila MucT wynika z faktu, że białko AMUC 1100 ulega denaturacji dopiero w temperaturze 70°C, a więc wyższej niż temperatura pasteryzacji [4]. Co więcej pasteryzacja wzmocniła nawet działanie A. muciniphila MucT ograniczające rozwój masy tłuszczowej, insulinooporności i dyslipidemii w modelach zwierzęcych [9]. 

Schudnąć bez diety i ćwiczeń – czy to możliwe?

W badaniu opublikowanym w „Nature Medicine” pacjentom z nadwagą i otyłością przez 3 miesiące podawano pasteryzowaną A. muciniphila MucT. Co ciekawe, pacjenci ci w trakcie interwencji nie stosowali diety i zwiększonej aktywności fizycznej. Okazało się, że w porównaniu z placebo pasteryzowana A. muciniphila MucT poprawiła wrażliwość na insulinę, zmniejszyła insulinemię i stężenie cholesterolu całkowitego w osoczu. Zaobserwowano także zmniejszenie masy ciała oraz masy tkanki tłuszczowej i obwodu bioder w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Dodatkowo suplementacja A. muciniphila MucT obniżyła istotnie stężenia markerów zaburzeń funkcji wątroby i stanu zapalnego. Badania wykazały, że 3-miesięczna suplementacja pasteryzowaną A. muciniphila MucT jest całkowicie bezpieczną i dobrze tolerowaną interwencją [12]. 

Pomimo tak zachęcających wyników, należy jednak pamiętać, że pasteryzowana A. muciniphila MucT powinna być postrzegana nie jako środek zastępujący farmakoterapię, ale jako naturalne wsparcie zdrowia metabolicznego, które powinno być stosowane w połączeniu z innymi interwencjami dotyczącymi stylu życia. 

W dniu 7 lipca 2021 r. Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (ang. European Food Safety Authorization, EFSA), wydał opinię potwierdzającą, że pasteryzowane bakterie Akkermansia muciniphila są bezpieczne i mogą być stosowane w dawkach nieprzekraczających 3,4 × 1010 komórek/dzień w suplementach żywnościowych i w żywności specjalnego przeznaczenia medycznego dla osób dorosłych, z wyjątkiem kobiet w ciąży i karmiących piersią [13]. To pozwoliło na uzyskanie zgody Komisji UE na wprowadzenie na rynek pasteryzowanych bakterii Akkermansia muciniphila jako NOWEJ ŻYWNOŚCI.

W Polsce produkt dostępny jest od kwietnia 2023 roku jako Sanprobi Premium [14, 15]. Pasteryzowana A. muciniphila MucT ma również potencjalne działanie psychobiotyczne i w projekcie „Horyzont” rozpoczęły się międzynarodowe badania nad jej potencjalnym korzystnym działaniem na skutki stresu. 

Bibliografia

1. Martín R., Langella P. Emerging health concepts in the probiotics field: streamlining the definitions. Front Microbiol, 2019 May 21, 10, s. 1047. 
2. Derrien M. et.al. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol, 2004 Sep, 54(Pt 5), s. 1469–1476.
3. Geerlings S.Y. et al. Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How? Microorganisms. 2018 Jul 23, 6(3), s. 75.
4. Markowska E., Kiersztan A. Akkermansia muciniphila – obiecujący kandydat na probiotyk nowej generacji. Post Hig i Med Dosw, 2021, 75(1) 724–748.
5. Zhai Q. et al. A next generation probiotic, Akkermansia muciniphila. Crit Rev Food Sci Nutr, 2019, 59(19), s. 3227–3236.
6. Saad M.J. et al. Linking gut microbiota and inflammation to obesity and insulin resistance. Physiology (Bethesda). 2016 Jul, 31(4), s. 283–93. 
7. Ottman N. et al. Pili-like proteins of Akkermansia muciniphila modulate host immune responses and gut barrier function. PLoS One, 2017 Mar 1, 12(3), s. e0173004.
8. Romaní-Pérez M. et al. The microbiota and the gut-brain axis in controlling food intake and energy homeostasis. Int J Mol Sci, 2021 May 29, 22(11), s. 5830.
9. Cani P.D. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2022 Oct, 19(10), s. 625–637.
10. Cani P.D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut, 2018 Sep, 67(9), s. 1716–1725. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316723.
11. Dao M.C. et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut. 2016 Mar, 65(3), s. 426–36.
12. Depommier C. et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med, 2019 Jul, 25(7), s. 1096–1103.
13. Safety of pasteurised Akkermansia muciniphila as a novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283 | EFSA [Internet]. 2021 [dostęp: 9 kwiecień 2023]. Pobrano z: https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/6780
14. Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2022/168 z dnia 8 lutego 2022 r. zezwalające na wprowadzenie na rynek pasteryzowanych Akkermansia muciniphila jako nowej żywności zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2015/2283 oraz zmieniające rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2017/2470 (Tekst mający znaczenie dla EOG) [Internet]. OJ L luty 8, 2022. Pobrano z: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2022/168/oj/pol
15. Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2017/2470 z dnia 20 grudnia 2017 r. ustanawiające unijny wykaz nowej żywności zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2015/2283 w sprawie nowej żywności (Tekst mający znaczenie dla EOG. ) [Internet]. OJ L grudz 20, 2017. Pobrano z: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2017/2470/oj/pol