Probiotyki u wcześniaków

Według WHO poród przedwczesny to urodzenie dzieci przed ukończonym 37. tygodniem ciąży, blisko terminu porodu to urodzenie dzieci między 34. a 36. t.c., umiarkowanie niedojrzałe wcześniaki – urodzone między 32. a 34. t.c., bardzo niedojrzałe wcześniaki – między 28. a 32. t.c. oraz ekstremalnie niedojrzałe wcześniaki urodzone przed 28. t.c.
Delikatny i nie w pełni rozwinięty organizm wcześniaka czyni go podatnym na wszelkiego rodzaju powikłania zdrowotne. Niektóre ze schorzeń występują niemal wyłącznie w populacji niemowląt urodzonych przed terminem, a należą do nich m.in. retinopatia wcześniacza, dysplazaja oskrzelowo-płucna czy martwicze zapalenie jelit. 
Istotny wpływ na procesy fizjologicznej adaptacji wcześniaka, rozwój odporności i stabilizację funkcji metabolicznych mają drobnoustroje kolonizujące organizm noworodka. Kolonizacja rozpoczyna się w momencie porodu (bardzo istotny jest sposób porodu) i w pierwszych dniach życia noworodka, następnie ulega zmianom, aż do ustalenia się profilu mikrobioty jelit stwierdzanego u dorosłych. 

Mikrobiota

Termin „mikrobiota” definiuje bakterie, wirusy oraz grzyby zasiedlające organizm człowieka. Drobnoustrojom zasiedlającym przewód pokarmowy przypisuje się m.in. obronę przed patogenami, udział w procesach odżywczych, trawiennych, fermentacji błonnika pokarmowego, produkcji witamin i hormonów. Pod względem metabolicznym mikrobiota określana jest jako dodatkowy organ porównywalny do wątroby [1]. Odgrywa szczególną rolę w stymulowaniu odpowiedzi immunologicznej [2].

Rozwój mikrobioty 

Pierwotna kolonizacja przewodu pokarmowego noworodka, niezbędna do aktywacji systemu limfatycznego GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), ma miejsce w momencie porodu (drogi rodne, skóra matki) i tuż po porodzie (skóra matki, ręce personelu, łóżeczko) [3]. Jest to etap indukujący rozwój tolerancji immunologicznej noworodka. 
Istnieje wiele czynników, które zaburzają naturalny proces zasiedlania PP przez florę saprofityczną. Jest to m.in. wcześniactwo, poród drogą cięcia cesarskiego (CC) oraz karmienie mlekiem modyfikowanym. Rodzący się przez CC noworodek jest pozbawiony naturalnego kontaktu z drogami rodnymi i skórą matki. Otoczenie w sali operacyjnej (sprzęt, środki dezynfekujące, rękawiczki) sprzyja opóźnieniu prawidłowej kolonizacji jelit, podobnie jak odroczone karmienie naturalne. Opóźnione dojrzewanie systemu GALT jest jednoznaczne z narażeniem go na działanie szczepów patogennych. W takim przypadku może dojść do zaburzeń trawienia, wchłaniania, wydalania niestrawionych resztek, zaburzeń aktywności gruczołów obecnych w obrębie przewodu pokarmowego (ślinianki, wątroba, trzustka), a także upośledzenia funkcjonowania układu odpornościowego – produkcji limfocytów przeciwzapalnych i regulujących odpowiedź immunologiczną. 

Mikrobiota u wcześniaków

Trudno określić fizjologiczną mikrobiotę jelitową wcześniaka, gdyż zazwyczaj poród przedwczesny wiąże się z licznymi prenatalnymi interwencjami, tj. kortykosteroidoterapia lub antybiotykoterapia [4]. Oprócz tego po urodzeniu wcześniak poddawany jest wielu procedurom medycznym, zabiegom chirurgicznym oraz trafia w niefizjologiczne środowisko, jakim jest intensywna terapia noworodka, co dodatkowo zaburza proces kolonizacji. Efektem jest przewaga drobnoustrojów potencjalnie chorobotwórczych oraz brak lub niedobór pożądanych bakterii z rodzaju Bacteroides, Bifidobacterium i Lactobacillus [5].
Istnieje wiele czynników mających istotny wpływ na procesy kolonizacji bakteryjnej w okresie perinatalnym, tj. rodzaj karmienia (pokarm kobiecy vs. sztuczne mieszanki), rodzaj porodu (naturalny vs. cięcie cesarskie) i wykonywanie różnorodnych zabiegów na noworodku na oddziale intensywnej opieki medycznej (np. pielęgnacja w inkubatorze vs. pod promiennikami ciepła) [6]. 
Czynniki kształtujące mikrobiotę jelitową noworodka można podzielić na:

• prenatalne (działające przed porodem) – przyjmowanie antybiotyków w czasie ciąży, nadwaga, otyłość matki, cukrzyca ciążowa, silny stres ciężarnej, jej styl życia i choroby towarzyszące,
• perinatalne (okołoporodowe) – rodzaj porodu, komplikacje, wiek ciążowy,
• postnatalne (poporodowe) – forma karmienia, suplementacja diety noworodka pre- i probiotykami, podaż antybiotyków i kortykosteroidów, zabiegi chirurgiczne, zakażenia szpitalne, stopień sterylności otoczenia.

Wpływ porodu na mikrobiotę jelitową

Podczas porodu fizjologicznego noworodek ma kontakt z kanałem rodnym, pochwową mikrobiotą i drobnoustrojami okolicy odbytu matki. Taki poród prowadzi do zasiedlenia głównie przez bakterie z rodzaju Lactobacillus i Prevotella. Natomiast noworodek podczas porodu drogą CC styka się z jałowym środowiskiem sali zabiegowej, co powoduje zaburzenia w prawidłowej kolonizacji jego przewodu pokarmowego. Poród drogą CC prowadzi do dominacji bakterii z rodzaju Staphylococcus, Propionibacterium, Corynebacterium pochodzących ze skóry matki [7] oraz szczepów pochodzących ze środowiska szpitalnego.
Flora bakteryjna u wcześniaków jest mniej zróżnicowana, a całkowita liczba drobnoustrojów jest mniejsza, z brakiem lub niewielką liczbą bakterii z rodzaju Bifidobacterium, w stosunku do dzieci urodzonych naturalnie [8]. Nieprawidłowy skład mikroflory jelitowej, ujawniający się w krytycznym okresie rozwoju metabolizmu i odporności u wcześniaków, może wiązać się z ryzykiem rozwoju szeregu chorób w późniejszym okresie życia, takich jak alergia, otyłość, nieswoiste zapalenie jelit, autyzm, cukrzyca typu 1 [9]. Uważa się również, że wcześniactwo oraz poród drogą CC sprzyjają rozwojowi chorób, takich jak atopowe zapalenie skóry i spojówek, astma oskrzelowa [10], oraz występowaniu nowotworów (rak jelita grubego, jądra, białaczka) [11] i chorób autoimmunologicznych (celiakia) w przyszłości [12].
Podstawowa flora jelitowa u niemowląt urodzonych przez CC może być zakłócona przez okres do sześciu miesięcy po urodzeniu. Inne badania wskazują, że sposób porodu wpływa także na zróżnicowanie kolonizacji bakteriami jelitowymi do siedmiu lat po porodzie [13].

Rodzaj karmienia a mikrobiota

Dzieci karmione mlekiem matki charakteryzują się większą liczbą bakterii z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus, podczas gdy dzieci karmione mieszankami mlekozastępczymi skolonizowane są głównie przez bakterie z rodzaju Clostridium i pałeczki Enterobacteriaceae.
Niezwykle istotnym elementem opieki nad wcześniakiem jest jak najszybsze rozpoczęcie karmienia piersią. Pokarm matki charakteryzuje się dużą zawartością oligosacharydów stymulujących wzrost i aktywność bakterii probiotycznych, głównie z rodzaju Bifidobacterium. Bardzo ważne jest podawanie siary (młodziwa, mleka początkowego), która ze względu na swój skład i właściwości wywiera zasadniczy wpływ na prawidłową kolonizację jałowego PP. Niskie pH siary, odpowiednie stężenie białek i oligosacharydów promuje rozwój bakterii probiotycznych w przewodzie pokarmowym noworodka (Bifidobacterium i Lactobacillus) [14]. Niestety, w przypadku wcześniaków często dochodzi do odroczenia karmienia pokarmem matczynym, zaburzeń w procesie laktacji, co oznacza konieczność karmienia dziecka mieszankami humanizowanymi.

Wpływ antybiotykoterapii na mikrobiotę jelit

Wczesne zastosowanie antybiotykoterapii u wcześniaków jest główną przyczyną dysbiozy jelit. Szczególnie dotyczy to wcześniaków urodzonych z bardzo małą urodzeniową masą ciała. Nieprawidłowy skład mikrobioty wiąże się z częstym występowaniem sepsy oraz martwiczego zapalenia jelit. Szczególnie wczesna empiryczna antybiotykoterapia prowadzi do nadmiernego wzrostu bakterii chorobotwórczych oraz obniżenia różnorodności bakteryjnej w jelitach i dominacji szczepów bakterii patogennych. 

Martwicze zapalenie jelit 

Jednym z cięższych powikłań wcześniactwa jest martwicze zapalenie jelit. Jednym z czynników ryzyka zachorowania jest z pewnością niedojrzałość jelit, charakterystyczna dla dzieci urodzonych przed terminem, których organizm nie zdążył rozwinąć się na tyle, aby samodzielnie funkcjonować poza sprzyjającym środowiskiem łona mamy. Innych przyczyn upatruje się w niedostatecznej dystrybucji krwi i tlenu w okresie płodowym i po porodzie, na które wcześniak nie jest wystarczająco odporny, bądź obecności resztek pokarmu zalegających w układzie pokarmowym. 
Zmiany polegają na występowaniu nieprawidłowej perystaltyki oraz zaburzenia szczelności bariery jelitowej, obecności mnogich ognisk odcinkowej martwicy ściany jelita, głównie końcowego odcinka jelita krętego oraz okrężnicy wstępującej, choć często dotyczą całego jelita. W każdym z wymienionych przypadków łatwo może dojść do uszkodzenia delikatnej ściany jelit, wystąpienia ogniska zapalnego i martwicy błony śluzowej.
NEC jest chorobą występującą niemal wyłącznie wśród dzieci urodzonych przed terminem, przeważnie z masą urodzeniową poniżej 1500 g. Zapada na nią ok. 6–8% wcześniaków, jednak zachorowanie wiąże się z dużym ryzykiem dla życia i zdrowia dziecka. Szacuje się, że wskaźnik śmiertelności wśród niemowląt, u których wystąpiło martwicze zapalenie jelit wynosi 20–30%.
Choroba u wcześniaka zwykle rozpoczyna się wzdęciem brzucha i nietolerancją żywienia enteralnego. Objawy kliniczne ogólne i odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych są niecharakterystyczne. W diagnostyce są pomocne badania obrazowe: RTG i USG. 
Dysbioza jelitowa ma istotne znaczenie w patogenezie NEC u wcześniaków. Opóźniona kolonizacja i niedojrzałość jelit, na którą składają się niedojrzały układ immunologiczny, osłabiona perystaltyka oraz zaburzenia szczelności bariery jelitowej, predysponują do wystąpienia NEC.

Probiotyki w profilaktyce NEC

Według FAO/WHO probiotyki to żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza. Przegląd dotychczasowych badań pokazuje korzystny wpływ probiotyków na zmniejszenie ryzyka wystąpienia NEC u wcześniaków, dlatego suplementacja powinna stanowić standard u dzieci urodzonych przed terminem, zagrożonych wystąpieniem tego schorzenia. Przedmiotem dyskusji, czasami bardzo burzliwych, pozostaje, który probiotyk, w jakiej dawce i jakim schemacie podawania jest najskuteczniejszy, kiedy rozpocząć suplementację, jak długo ją kontynuować.

Zastosowanie kliniczne probiotyków u wcześniaków

Najczęściej stosowanymi probiotykami są drobnoustroje należące do rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus. Korzystny efekt działania probiotyków zależny jest od zastosowania właściwego szczepu, czasu, dawki oraz wskazań klinicznych. 
Podawanie probiotyku należy rozpocząć równocześnie z rozpoczęciem żywienia enteralnego. Możliwie jak najwcześniejsze zastosowanie probiotyku zmniejsza ryzyko kolonizacji przewodu pokarmowego drobnoustrojami patogennymi. 
Podawanie probiotyku należy przerwać po osiągnięciu 36–37 tygodni wieku skorygowanego lub stosować do momentu wypisu dziecka ze szpitala [15].
Ze względu na działanie stymulujące dojrzałość oraz motorykę jelit probiotyki mają wpływ na poprawę sposobu żywienia wcześniaków. Stwierdza się skrócenie czasu koniecznego do zapewnienia pełnego żywienia enteralnego, szybszy przyrost masy ciała i wzrostu, krótszy czas żywienia sondą i szybsze przejście do karmienia piersią, a także skrócenie okresu hospitalizacji. Wykazano, że stosowanie probiotyków skraca czas trwania i nasilenie biegunki spowodowanej zakażeniem rotawirusami i związanej ze stosowaniem antybiotyków, zmniejsza ryzyko posocznicy oraz umieralności wcześniaków [16].

Przeciwwskazania do stosowania probiotyków

Ciężka choroba dziecka, naruszająca integralność przewodu pokarmowego (np. sepsa, NEC, stan po przebyciu nasilonego niedotlenienia oraz operacjach chirurgicznych w obrębie jelit), stanowi przeciwwskazanie do podawania probiotyków ze względu na możliwość translokacji bakteryjnej do krwi. Konieczne jest monitorowanie stanu dziecka w czasie suplementacji probiotycznej. Podczas stosowania probiotyków należy obserwować pojawiające się objawy nietolerancji w postaci wzdęcia brzucha, wymiotów lub biegunki. Wyjątkowo rzadko mogą wystąpić objawy sepsy probiotykowej. 
Nierozstrzygniętą kwestią pozostaje bezpieczeństwo stosowania probiotyków u wcześniaków, zwłaszcza w grupie noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (< 1500 g) oraz ze skrajnie małą urodzeniową masą ciała (< 1000 g).

Podsumowanie

Aktualnie nie zaleca się rutynowego stosowania probiotyków w żywieniu wszystkich noworodków. Istnieje jednak coraz więcej danych wskazujących na korzyści prozdrowotne wynikające z ich zastosowania w profilaktyce chorób, takich jak NEC czy biegunka związana z podażą antybiotyków. Podkreśla się aktualnie, że ich przydatność może mieć większe znaczenie w pierwotnym zapobieganiu zaburzeniom chorobowym niż w leczeniu.

Bibliografia

1. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I. i wsp. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489: 220–230.
2. Castro-Sanchez P., Martin-Villa J.M. Gut immune system and oral tolerance. Br J Nutr 2013; 109(Suppl 2): 3–11.
3. Salminen S., Gibson G.R., McCartney A.L. i wsp. Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven years old children. Gut 2004; 53: 1388–9.
4. Hendricks-Muñoz K.D., Perez-Perez G., Xu J. i wsp. Maternal Antenatal Treatments Influence Initial Oral Microbial Acquisition in Preterm Infants. Am J Perinatol 2013; 30: 47–52.
5. Drell T., Lutsar I., Stšepetova J. i wsp. The development of gutmicrobiota in critically ill extremely low birth weight infants assessed with 16S rRNA gene based sequencing. Gut Microbes 2014; 5: 304–312.
6. Mshvildadze M., Neu J., Mai V. Intestinal microbiota development in the premature neonate: establishment of a lasting commensal relationship? Nutr Rev. 2008; 66: 658–6637.
7. Drell T., Lutsar I., Stšepetova J. i wsp. The development of gutmicrobiota in critically ill extremely low birth weight infants assessed with 16S rRNA gene based sequencing. Gut Microbes 2014; 5: 304–312.
8. Castro-Sanchez P., Martin-Villa J.M. Gut immune system and oral tolerance. Br J Nutr 2013; 109(Suppl 2): 3–11.
9. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I. i wsp. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489: 220–230.
10. Bager P., Wohlfahrt J., Westergaard T. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses. Clin Exp Allergy 2008; 38: 634–42.
11. Hyde M.J., Modi N. The long-term effects of birth by caesarean section: the case for a randomised controlled trial. Early Hum Dev 2012; 88: 943–9.
12. Cho C.E., Norman M. Cesarean section and development of the immune system in the offspring. Am J Obstet Gynecol 2013; 208: 249–54.
13. Biasucci G., Benenati B., Morelli L., Bessi E., Boehm G. Cesarean delivery may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr. 2008; 138, 9: 1796–1800.
14. Chichlowski M., German J.B., Lebrilla C.B. i wsp. The influence of milk oligosaccharides on microbiota of infants: opportunities for formulas. Annu Rev Food Sci Technol 2011; 2: 331–51.
15. Underwood M.A. Impact of probiotics on necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol 2017; 41(1): 41–51 [doi: 10.1053/j.semperi.2016.09.017].
16. Neu J. Perinatal and neonatal manipulation of the intestinal microbiome: a note of caution. Nutr Rev. 2007; 65: 282–285.