Nowe kierunki diagnostyczne w ocenie profilu detoksykacji wątroby

Wraz ze wzrostem tempa rozwoju cywilizacji oraz dynamicznym rozwojem technologii zwiększyła się codzienna ekspozycja człowieka na szkodliwe czynniki środowiskowe, takie jak toksyczne chemikalia czy materiały syntetyczne. Dotychczasowa nauka pozwoliła dość obszernie poznać zależności przyczynowo-skutkowe pomiędzy czynnikami toksycznymi a chorobami przewlekłymi. Na długo zanim dojdzie do zaawansowanego stadium poszczególnych chorób wielu pacjentów potrafi już doświadczać licznych przewlekłych objawów związanych z kumulacją toksyn. Są to np. bóle głowy, migreny, wysypki, nudności, bóle brzucha, problemy z wypróżnianiem, zaburzenia snu, nastroju, pamięci, zaburzenia hormonalne czy endokrynologiczne, a nawet problemy z płodnością. Organizm na poziomie swojej codziennej fizjologii musi bezustannie podejmować ogólnoustrojową detoksykację, co przy większych obciążeniach w dłuższej perspektywie czasu może powodować wiele zaburzeń już na etapie podstawowych procesów metabolicznych, hormonalnych czy neurologicznych. 
Jednym z najważniejszych procesów eliminujących toksyny z organizmu jest detoksykacja enzymatyczna przeprowadzana w wątrobie. Wątroba jako bardzo dobrze ukrwiony organ i centrum metaboliczne przetwarza substancje zarówno endogenne, jak i egzogenne. Każdego dnia z organizmu usuwane są metabolity takie jak hormony, neuroprzekaźniki, końcowe produkty przemian witaminowych, metabolity bakterii, a także same bakterie, wirusy, pasożyty, obce kompleksy immunologiczne pochodzące np. z pożywienia, bisfenole, pestycydy, herbicydy, leki i inne substancje chemiczne. 
Ksenobiotyki zostały w literaturze zdefiniowane jako zewnętrzne substancje chemiczne, które bez wewnętrznego metabolizmu człowieka osiągałyby stężenia toksyczne, a w końcowym efekcie mogłyby nawet prowadzić do śmierci. Sam proces detoksykacji ksenobiotyków nie jest łatwy, gdyż najczęściej mają one naturę tłuszczów, a w takiej formie organizm bez pomocy wątroby praktycznie nie jest w stanie ich usunąć. Rolą wątroby jest zatem tak przekonwertować i metabolizować te związki, aby w momencie eliminacji z organizmu miały już postać hydrofilną (rozpuszczalną w wodzie), czyli najbardziej przystosowaną do wydalenia. Jeżeli lipofilne substancje nie zostaną wychwycone w odpowiedniej ilości przez enzymy fazy pierwszej, wówczas istnieje ryzyko kumulacji toksyn w tkance tłuszczowej. Taka sytuacja jest bardzo niekorzystna, gdyż będzie to wpływało negatywnie i prozapalnie na cały organizm człowieka. 
Negatywny wpływ ksenobiotyków na organizm może objawiać się poprzez [1]:

1. Kardiotoksyczność – ksenobiotyki mogą powodować działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego (np. arytmia, nadciśnienie, zwiększona krzepliwość krwi, przedwczesne starzenie się tkanek serca, krwotoki wewnętrzne i inne).
2. Hepatotoksyczność – może być spowodowana lekami zarówno tymi na receptę, jak i kupowanymi bez recepty. Około 10% leków w praktyce klinicznej jest związanych z polekowym uszkodzeniem wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) [2]. Zaburzona równowaga metaboliczna pomiędzy wytwarzaniem toksycznych metabolitów a procesami detoksykacji może wpływać na stopień hepatotoksyczności. 
3. Onkogenność – obawy budzi zwłaszcza onkogenny potencjał ksenoestrogenów [10].
4. Toksyczność nerek - około 32% leków jest wydalanych przez nerki [3].
5. Zaburzenia gospodarki hormonalnej – przez EDC [4] (ang. endocrine-disrupting chemicals) - substancje chemiczne zaburzające gospodarkę hormonalną. Podobnie jak w przypadku innych zanieczyszczeń środowiskowych, EDC mogą przenikać przez łożysko i zaangażować się w rozwój chorób takich jak otyłość i cukrzyca. Dane epidemiologiczne sugerują, że wzrost zachorowań na cukrzycę, raka i bezpłodność w ciągu ostatnich dwóch, trzech dekad można przynajmniej częściowo przypisać ekspozycji na te toksyczne chemikalia w życiu płodowym [4]. EDC wpływają też na układ neuroendokrynny, działając bezpośrednio na oś podwzgórze-przysadka. Narażenie na EDC może prowadzić do przedwczesnego dojrzewania płciowego u dzieci, wpływać na rozwój reprodukcyjny oraz czynność jajników i płodność u kobiet. Przypuszcza się, że EDC mogą być przyczyną PCOS, endometriozy i mięśniaków macicy. U mężczyzn mogą one prowadzić do nieprawidłowości w układzie rozrodczym [1].

Metabolizm ksenobiotyków można podzielić na enzymy fazy I, fazy II oraz enzymy transportowe. Nie u wszystkich jednak dane reakcje będą przebiegać w taki sam sposób. Różnice mogą zachodzić w prędkości i wydajności przebiegu reakcji enzymatycznych. Bardzo kłopotliwym zjawiskiem może być brak odpowiedniej synchronizacji w przechodzeniu metabolitów z fazy pierwszej do drugiej, bo np. faza pierwsza pracuje za szybko, a faza druga nie jest w stanie na bieżąco przejmować materiałów z fazy pierwszej. W takim przypadku bardzo często dochodzi do wtórnego zatrucia organizmu, gdyż półprodukty z fazy pierwszej na tym etapie wykazują jeszcze większą toksyczność niż w swojej pierwotnej formie [9]. 
Aktywność niektórych enzymów może być ograniczona przez zewnętrzne czynniki środowiskowe lub niedobór odpowiednich składników odżywczych, gdyż prawie wszystkie aktywności metaboliczne komórki wątrobowej wymagają odpowiedniej ilości energii, kofaktorów i enzymów. W populacji ludzkiej występuje też wiele zależnych od pochodzenia etnicznego polimorfizmów genetycznych warunkujących aktywność enzymów detoksykujących, co prowadzi często do odrębnych fenotypów farmakogenetycznych określanych jako: słabe, pośrednie, rozległe i ultraszybkie metabolizery [5].
Dzisiejsza wiedza na temat procesów biochemicznych i złożoność zaburzeń pracy oraz chorób wątroby generuje konieczność rozszerzania badań w zupełnie nowych kierunkach diagnostycznych. Pozwoliłoby to na uzyskanie jeszcze większej ilości informacji wskazujących, jak wspierać pacjenta nie tylko w leczeniu, ale też w usprawnianiu pracy organizmu. 
Istnieje duże zapotrzebowanie na nieinwazyjne testy laboratoryjne, które mogą zapewnić szybką ocenę narażenia organizmu na toksyny egzogenne i zdolności wątroby do detoksykacji.
Niewątpliwie takim badaniem oferującym rozszerzoną i spersonalizowaną wiedzę na temat właściwości detoksykujących wątroby u konkretnego pacjenta jest badanie metaboliczne z moczu – Hepatic Detox Profile [6].
 

Badanie wykorzystuje oznaczenie poziomu dwóch biomarkerów, za pomocą których można ocenić umiejętności detoksykujące organizmu. 

1. Kwas D-glukarowy – którego podwyższony poziom będzie informował o zwiększonej indukcji enzymów cytochromu P-450 (faza I) w wyniku ekspozycji na wiele ksenobiotyków, w tym pestycydy, fungicydy, produkty petrochemiczne, leki, toluen, formaldehyd, styreny i inne. Takie narażenie na czynniki toksyczne indukuje szlak enzymatyczny kwasu glukuronowego i wytwarzanie kwasu D-glukarowego, dlatego kwas D-glukarowy w moczu jest pośrednim produktem ubocznym narażenia chemicznego i reakcji detoksykacji fazy I. Podwyższony marker D-glukarowy może również wskazywać na potrzebę odpowiedniego wsparcia danego szlaku poprzez odpowiednio dobrane kofaktory, takie jak np. witaminy z grupy B czy sylimarynę [8]. 
2. Kwasy merkapturowe – ich stężenie w moczu będzie ukazywać zdolność enzymów wątrobowych do detoksykacji II fazy. Kwasy merkapturowe są końcowymi wydalniczymi produktami detoksykacji i obejmują różne funkcjonalizowane ksenobiotyki, które zostały skoniugowane z glutationem lub L-cysteiną przed wydaleniem. Niski poziom wskazuje na spowolnioną detoksykację fazy II i na niewystarczający poziom glutationu i/lub cysteiny. Kiedy tempo tworzenia funkcjonalizowanych ksenobiotyków (faza I) przekracza zdolność detoksykacji fazy II, mogą gromadzić się silniejsze toksyny. Ocena wydajności tej fazy może być wykorzystana do oceny statusu prekursorów endogennej produkcji glutationu oraz identyfikacji zaburzeń w metabolizmie metioniny, może również wskazywać na konieczność wsparcia organizmu choliną lub glutationem w postaci suplementacji [7]. 

Bibliografia

1. Ramaka S., Sindgi V.M., Akkinepally R.R. Xenobiotics in health and disease: the two sides of a coin: a clinician’s perspective. Open Acc J of Toxicol, 2020, 4(4), s. 555641.
2. Chalasani N., Bonkovsky H.L., Fontana R. et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: the DILIN prospective study. Gastroenterology, 2015, 148(7), s. 1340–1352.
3. Bajaj P., Chowdhury S.K., Yucha R. et al. Emerging kidney models to investigate metabolism, transport, and toxicity of drugs and xenobiotics. Drug Metabolism, 2018, and Disposition, 46 (11), s. 1692–1702.
4. Papalou O., Kandaraki E.A., Papadakis G. et al. Endocrine disrupting chemicals: an occult mediator of metabolic disease. Frontiers in Endocrinology, 2019, 1(10), s. 112.
5. Bozina N., Bradamante V., Lovri´c M. Genetic polymorphism of metabolic enzymes P450 (CYP) as a susceptibility factor for drug response, toxicity, and cancer risk. Arhiv za Higijenu Rada i Toksikologiju, 2009, 60(2), s. 217–242.
6. https://www.doctorsdata.com/Hepatic-Detox-Profile-urine, (dostęp: 31.01.2023). 
7. Hanna P.E., Anders M.W. The mercapturic acid pathway. Crit Rev Toxicol, 2019 Nov, 49(10), s. 819–929. doi: 10.1080/10408444.2019.1692191. Epub 2020 Jan 16.
8. Hodges R.E., Minich D.M. Modulation of metabolic detoxification pathways using foods and food-derived components: a scientific review with clinical application. J Nutr Metab, 2015, s. 760689, doi: 10.1155/2015/760689. Epub 2015 Jun 16.
9. Xu Ch., Yong-Tao Li Ch., Kong A.N.T. Induction of phase I, II and drug metabolism/transport by xenobiotics. Arch Pharm Res, 2005, 28(3), s. 249–268. 
10. Frye C.A., Bo E., Calamandrei G. et al. Endocrine disrupters: effects, and mechanisms of actions on behavior and neuroendocrine systems, Journal of Neuroendocrinology, 2012.