Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zapobieganie chorobom

1 lipca 2020

NR 3 (Czerwiec 2020)

Mechanizm, który odpowiada za uruchomienie naszej odporności

33

Zachowanie integralności całego systemu narządów i ich układów oraz kontrola przebiegu zachodzących w ramach tego systemu procesów to przesłanka istnienia każdego żywego organizmu. Istoty żywe są w stanie przetrwać i sprawie funkcjonować jedynie pod warunkiem utrzymania zdolności rozpoznawania fizycznych lub chemicznych uszkodzeń komórek i całych tkanek, a także identyfikacji ataków ze strony organizmów patogennych, takich jak bakterie, wirusy czy grzyby, przy jednoczesnej umiejętności lokalizacji wewnętrznych zagrożeń, np. w formie mutacji genetycznych. 
To niezwykle skomplikowane zadanie przejął na siebie układ odpornościowy. Jego rola u człowieka jest na tyle istotna, że w ramach ewolucji wykształciły się u nas dwie podstawowe gałęzie odpowiedzi odpornościowej [1]. Jako pierwsza pojawiła się tzw. odporność wrodzona (nieswoista). Odporność adaptacyjna (swoista, nabyta) dołączyła do niej znacznie później [22].
Ponadto wspomnieć należy jeszcze o podstawowej linii obrony, którą uznaje się za element odporności nieswoistej, a którą tworzą bariery fizyczne: nieuszkodzona, zdrowa skóra oraz tkanki nabłonkowe, a także bariery biologiczne – mikrobiom skóry, jelit oraz dróg moczowo-płciowych. Bariery te spełniają funkcje ochronne, a ich rola polega na utrudnianiu niebezpiecznym patogenom wtargnięcia do wnętrza naszego organizmu [29].
Mechanizmy odporności nieswoistej były udoskonalane przez całe pokolenia – nic w tym dziwnego, jeżeli dodamy do tego, że to właśnie ten układ miał spełniać jednocześnie dwie niezwykle istotne funkcje: zapewniać nam podstawową ochronę przed zagrożeniami zewnętrznymi oraz gwarantować nienaruszalność integralności organizmu, której zagrażają np. zmutowane komórki własne. Ostatecznie odporność adaptacyjna przybrała formę systemu złożonego z fagocytów (komórek żernych), dopełniacza (nazywanego również układem dopełniacza, ang. complement system) oraz tzw. receptorów rozpoznających wzorce, a wśród nich dotychczas najlepiej poznanych receptorów toll-podobnych (ang. toll-like receptors) [2]. Odporność nieswoista charakteryzuje się brakiem prezentacji antygenu i nie ma „pamięci odpornościowej”, za to działa natychmiast lub w przeciągu zaledwie kilku godzin od wystąpienia ataku. Wrodzony układ odpornościowy reaguje na każde zagrożenie w sposób standardowy przy pomocy cytokin, takich jak: czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor, TNF), interleukina 1 (IL-1) oraz interleukina 6 (IL-6). Wymienione cytokiny pełnią kluczową funkcję w inicjowaniu lokalnego stanu zapalnego oraz rekrutacji komórek odpornościowych, a także współodpowiadają za wystąpienie gorączki. Dysregulacja pracy receptorów toll-like oraz produkcji wymienionych substancji prozapalnych jest kojarzona z chorobami autoimmunologicznymi.

POLECAMY

Receptory toll-like – strażnicy naszego zdrowia

Zastanówmy się teraz, w jaki sposób w ogóle dochodzi do uruchomienia kaskady procesów odpornościowych w organizmie.
W ramach odporności nieswoistej za rozpoznawanie potencjalnie groźnych patogenów odpowiadają występujące na powierzchni komórek tzw. receptory rozpoznające wzorce (receptory PRR, ang. pattern-recognition receptors). Mają one zdolność identyfikacji charakterystycznych dla patogenów wzorców cząsteczkowych, określanych jako wzorce molekularne związane z patogenami (ang. pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) jak również cząsteczek typowych dla uszkodzonych komórek (ang. damage-associated molecules patterns, 
DAMPs), które same w sobie nie mają charakteru zakaźnego. Najwcześniej odkrytymi, najlepiej zbadanymi i najszerzej opisanymi w literaturze receptorami PRRs są receptory (białka, a dokładniej glikoproteiny) toll-podobne [4]. Ich aktywacja prowadzi do inicjacji szeregu cytokin prozapalnych oraz interferonu typu I, co nie tylko wywołuje stan zapalny w organizmie gospodarza, lecz jednocześnie pobudza do pracy drugą gałąź układu immunologicznego – odporność swoistą. Rodzina receptorów TLR składa się z przynajmniej 13 członków (TLR1–TLR13), które są w stanie rozpoznawać różne rodzaje PAMPs, takie jak lipidy, lipoproteiny, proteiny, flagellina, beta-glukany czy kwasy nukleinowe [3, 5, 8].
Białka TLR występują głównie w obrębie tych tkanek, które wykazują duże prawdopodobieństwo zetknięcia się z patogenami, przede wszystkim w dendrytach, makrofagach, limfocytach oraz warstwie nabłonkowej, jaka okrywa np. układ pokarmowy.
Aktywacja receptorów toll-podobnych prowadzi do gwałtownego wzrostu poziomu interleukiny IL-15, czego konsekwencją jest dyferencjacja monocytów w komórki dendrytyczne, a także makrofagi [5]. Te pierwsze pobudzają następnie limfocyty T oraz sterują wydzielaniem interleukin: Il-12 oraz IL-6 przypisuje się rolę kluczowego inicjatora stanu zapalnego ostrej fazy [6]. Również makrofagi (komórki żerne) wykazują zdolność aktywacji procesów prozapalnych, jednak głównym zadaniem tych komórek jest identyfikowanie potencjalnych organizmów patogennych i ich bezpośrednia eliminacja.
 

Tabela 1. Podział receptorów TLR ze względu na wykazywaną przez nie zdolność rozpoznawania poszczególnych rodzajów patogenów [7, 13]
Receptor
toll-podobny
Ligand egzogenny PAMP Ligand endogenny DAMP
TLR1 + TLR2 Lipopeptydy triacetylowane (pochodzenia bakteryjnego)
TLR2 + TLR6 Lipopeptydy diacetylowane (pochodzenia bakteryjnego), zymosan (pochodzenia grzybiczego)
TLR3 Dwuniciowe RNA (pochodzenia wirusowego) mRNA
TLR4 LPS (lipopolisacharydy, pochodzenia bakteryjnego), taksole (pochodzenia roślinnego – 
cis krótkolistny), białka fuzyjne (pochodzenia wirusowego)
Fibrynogen (białko osocza krwi, współuczestniczące w procesach krzepnięcia), białka szoku cieplnego (HSP), fibronektyna (glikoproteina, uczestnicząca w procesie odbudowy tkanek)
TLR5 Flagellina (pochodzenia bakteryjnego)
TLR7 oraz TLR8 ssRNA (pochodzenia wirusowego), RNA  
TLR9 DNA (pochodzenia bakteryjnego, wirusowego, DNA), hemozoina (malaria) Związki chromatyny
TLR10 Bez znanego dotychczas ligandu [10]  
TLR11 Profilina (pochodzenia pasożytniczego: Toxoplasma gondii), mysz, brak u człowieka
TLR12 Kooperuje z TLR12, mysz, brak u człowieka
TLR13 rRNA (B. streptococcus), mysz, brak u człowieka


Bakterie i wirusy kontra receptory toll-podobne

Jak wynika z tab. 1., receptory TLR ulegają aktywacji zarówno pod wpływem bakterii, jak i wirusów, a sam przebieg zakażenia zależy w dużym stopniu od rodzaju zaangażowanego receptora (czy też kilku receptorów jednocześnie) toll-podobnego (pamiętajmy, że w niektórych przypadkach odpowiedź odpornościowa uwarunkowana jest aktywacją dwóch lub trzech receptorów TLR jednocześnie, doskonały przykład stanowi tutaj para receptorów TLR7 i TLR8 lub TLR2 i TLR6).
Porównajmy teraz ze sobą najbardziej charakterystyczne cechy infekcji bakteryjnych i wirusowych (tab. 2).
 

Tabela 2. Charakterystyczne cechy infekcji bakteryjnych i wirusowych
Bakterie Wirusy
Organizmy żywe Można porównać je do programu, nie są organizmem żywym, strzępki RNA
Mogą przeżyć samodzielnie poza organizmem gospodarza Nie mogą przeżyć poza organizmem gospodarza zbyt długo 
(w zależności od rodzaju poza nim przeżywają od ok. kilku godzin 
do kilku tygodni) [30]
Mogą rozmnażać się same, najczęściej przez podział Do rozmnażania niezbędna im jest komórka-gospodarz
Rozmnażają się szybko Rozmnażają się wolno
Mogą stać się resystentne Nie mogą stać się resystentne (odporne)
Praktycznie brak szczepionki Możliwość zaszczepienia
Możliwe leczenie antybiotykami Antybiotykoterapia jest praktycznie niemożliwa
Zawierają tzw. PAMP – Wzorce molekularne związane z patogenami  Zawierają tzw. PAMP – wzorce molekularne związane z patogenami
W wielu przypadkach infekcja bakteryjna utrudnia pojawienie się infekcji wirusowej [21] Infekcja wirusowa sprzyja wtórnej infekcji bakteryjnej (czytaj niżej)
Dominująca ścieżka sygnałowa: IFN gamma (Th1), IL-4 (Th2) [18] Dominująca ścieżka sygnałowa: IFN 1 [17], [19] 


Jak wynika z tego zestawienia, w przypadku zainfekowania organizmu patogenami za inicjacje odpowiedzi odpornościowej odpowiadają różne receptory toll-podobne, przy czym zdarza się również, że do zapoczątkowania w pełni funkcjonalnej reakcji obronnej konieczny jest jednoczesny udział dwóch różnych receptorów. Przykładowo reakcje organizmu na infekcje wirusowe są mediowane przede wszystkim poprzez TLR3 [11], ponieważ receptor ten wykazuje zdolność rozpoznawania najpowszechniejszego wśród wirusów wzorca replikacji, czyli dwuniciowego dsRNA. Innym receptorem, który pomaga naszemu organizmowi bronić się przed wirusami, jest TLR7. Receptor ten wykazuje zdolność identyfikowania jednoniciowego ssRNA wirusów. Aktywacja receptora TLR3 prowadzi do uruchomienia szlaków związanych z NFkB oraz interferonem I (IFN I) i pozwala na kontrolę takich infekcji wirusowych, jak flawiwirusy (w tym wirus zachodniego Nilu, kleszczowe zapalenie mózgu), wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, wirus opryszczki, rotawirusy, retrowirusy, ortomyksowirusy (np. wirus grypy typu A, B, C), pokswirusy (np. wirus ospy prawdziwej). Warto przy tym zaznaczyć, że nadmierna aktywacja receptora toll-podobnego 3, czy to na skutek istniejących mutacji w obrębie genu TLR3, czy też w wyniku przewlekłej infekcji wirusowej, może prowadzić do wystąpienia chorób autoimmunologicznych, spowodowanych nadmierną ilością TNFalfa, IL-6 oraz IL-12 w organizmie. Współcześnie prowadzone prace badawcze sugerują, że ze względu na zdolność aktywowania zarówno wrodzonej, jak i nabytej odpowiedzi odpornościowej, ligandy receptora TLR3 kryją w sobie potencjał, który mógłby zostać wykorzystany przy leczeniu różnych nowotworów [13].
Również TLR7 jest uznawany za potencjalny cel terapeutyczny w walce z chorobami nowotworowymi [12]. Poprzez aktywację ścieżki sygnałowej związanej z NFkB oraz stymulację komórek dendrytycznych (ang. nuclear factor-kappa B) TLR7 wspólnie z TLR8 ma zdolność silnego pobudzania odpowiedzi odpornościowej z gałęzi Th1. Przykładowo: zarówno wśród pacjentek cierpiących z powodu raka piersi, jak i czerniaka skóry pomocnicza terapia agonistami tego receptora przynosiła obiecujące wyniki [14]. Natomiast zgodnie z tab. 1 podstawową rolą receptora TLR7 (w ścisłej współpracy z TLR8) jest zwalczanie wirusów [15]. Mechanizm antywirusowego działania receptora toll-podobnego 7 opiera się na pobudzaniu szlaku odpornościowego związanego z Th17 i hamowaniu produkcji IFN I przy jednoczesnym osłabianiu sekrecji TNFalfa przez monocyty. Samodzielne działanie TLR7 promuje specyficzną reakcję odpornościową, która jest skierowana właśnie przeciwko wirusom, a w ramach której centralną rolę odgrywają takie cytokiny, jak: IL-1b, IL-23 oraz INF alfa. Warto w tym miejscu zauważyć, że przy jednoczesnej aktywacji TLR8, pobudzenie TLR7 sprzyja sekrecji następujących substancji prozapalnych: IL-12, IL-18, IL-27, a także TNFalfa [16].
Warto przy tym zaznaczyć, że infekcje wirusowe mogą prowadzić do deregulacji odpowiedzi odpornościowej organizmu człowieka i osłabić jego zdolność obrony przed wtórnymi infekcjami bakteryjnymi. Przypuszczalną przyczyną tego zjawiska jest zakłócenie ścieżki sygnałowej związanej z IL-2 oraz TNFalfa [20]. Przeprowadzone dotychczas badania sugerują, że zakażenie organizmu wirusem grypy typu A czy HIV zwiększa u pacjenta podatność na ataki ze strony bakterii. Ponadto należy wspomnieć, że choć receptory TLR generalnie pomagają chronić organizm człowieka przed procesami kancerogennymi, to mutacje wybranych molekularnych elementów ścieżki sygnałowej w ramach TLR mogą sprzyjać rozwojowi nowotworów [3].
Z drugiej strony bakterie mikrobiomu jelit, np. szczepu Lacillus (a konkretniej: Lactobacillus casei czy Lactobacillus rhamnosus) lub komensalnego szczepu Staphylococcus aureus pomagają chronić nas przed infekcjami wirusowymi, chociażby poprzez aktywację receptora TLR2, co skutkuje mobilizacją makrofagów typu 2 [21]. Obserwacja ta stanowi kolejny dowód na to, jak istotną funkcję odpornościową pełnią obecne w naszym organizmie przyjazne bakterie jelitowe.
W kontekście chorób autoimmunologicznych decydującą rolę przypisuje się receptorowi TLR4. Deregulacja jego funkcjonowania jest silnie skorelowana z takimi zaburzeniami, jak przewlekła ischemia (niedotlenienie), choroby neurodegeneracyjne, procesy nowotworowe czy ból neuropatyczny. Do substancji, które pełnią funkcję naturalnych antagonistów tego receptora i wykazują przez to silne właściwości przeciwzapalne, należą m.in. wyciąg z kory wierzby, kurkumina, związki siarki z warzyw krzyżowych (sulforafany) oraz wyciąg z chmielu [29]. 

Receptory TLR a odporność u dzieci, czyli dlaczego nasze pociechy nie muszą być zawsze idealnie czyste?

W momencie przyjścia na świat nasza odporność jest absolutnie niedojrzała i wymaga odpowiedniego ukształtowania, aby mogła w przyszłości spełniać przypisane jej funkcje w sposób optymalny. Jednym z kluczowych elementów wydaje się już sam moment naturalnego porodu (kontakt sterylnego dotychczas organizmu noworodka z mikrobiotą matki), jak również znajdujące się w siarze (mleku matki) przeciwzapalne cytokiny, bakterie, komórki macierzyste i inne substancje, a wśród nich: laktoferyna, TLR, sIgA, beta-defensyna i inne [25], które pomagają chronić stosunkowo bezbronny organizm nowonarodzonego dziecka. Idąc dalej, należy stwierdzić, że przeprowadzone dotychczas badania wskazują, iż obserwowana u małych dzieci silniejsza odpowiedź odpornościowa ze strony wrodzonego (nieswoiste...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy