Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zapobieganie chorobom

6 czerwca 2019

NR 2 (Kwiecień 2019)

Leczenie farmakologiczne otyłości

411

Najnowsze dane szacunkowe wskazują, że w Polsce 25% populacji dorosłych cierpi na otyłość (definiowaną jako wskaźnik masy ciała BMI => 30 kg/m2), a ok. 35% nadwagę [1]. Patologiczna otyłość wiąże się ze skróceniem przewidywanej długości życia o 5–20 lat, a we współczesnym świecie liczba zgonów związanych pośrednio lub bezpośrednio z nadmiarem tkanki tłuszczowej znacznie przewyższa liczbę zgonów związanych z niedożywieniem czy stosowaniem przemocy [2]. Te alarmujące dane wskazują na silną potrzebę opracowania skutecznych interwencji terapeutycznych w otyłości. Współcześnie podstawowym zaleceniem u osób z nadwagą/otyłością pozostaje od wielu lat zmiana trybu życia obejmująca dietę redukcyjną, wzrost aktywności ruchowej oraz techniki behawioralne. Niestety, zarówno dane z praktyki klinicznej, jak i obiektywne badania naukowe wskazują na ograniczoną skuteczność tych interwencji – relatywnie mały spadek masy ciała oraz tendencję do wzrostu masy ciała po zaprzestaniu interwencji.

W percepcji pacjentów pożądany spadek masy ciała jest znacznie większy niż realny cel terapeutyczny, jaki przyświeca modyfikacji stylu życia. W jednym z badań u otyłych kobiet średni oczekiwany spadek masy ciała wynosił 32%, podczas gdy przyjmowany poziom przez terapeutę to 5–10% [3]. Dostępne dane literaturowe pozwalają oszacować skuteczność modyfikacji stylu życia na redukcję mniej niż 5 kg po dwóch, trzech latach od rozpoczęcia takiego leczenia [4]. Drugi problem dotyczy trwałości efektów pojedynczej interwencji dotyczącej modyfikacji stylu życia. Według badań dotyczących tego leczenia, rok po zakończeniu interwencji pacjenci przybierają ok. 30–35% „straconej” wcześniej masy ciała. Pięć lat po leczeniu ok. 50% pacjentów wróciło do wyjściowej masy ciała [5]. 

Obecnie dysponujemy trzema strategiami zwiększającymi efektywność redukcji masy ciała, tj. stosowanie podtrzymującej terapii dotyczącej stylu życia, stosowania leków lub wykonanie operacji bariatrycznej (porównanie ich efektywności na podstawie przeglądu systematycznego przedstawiono w tabeli 1). W niniejszym artykule omówione zostaną dostępne na rynku polskim preparaty farmakologiczne stosowane w leczeniu otyłości. Autorzy dołożyli wszelkich starań, by zawarte w publikacji informacje były możliwie obiektywne i oparte na wiarygodnych badaniach naukowych. 
 

POLECAMY

Tabela 1. Spadek masy ciała w zależności od rodzaju zastosowanego leczenia u dorosłych osób otyłych [4]
Rodzaj interwencji Spadek masy ciała po 2–3 latach Spadek masy ciała po 4–7 latach
Modyfikacja stylu życia (MSŻ); N = 5698 3,5 ± 2,4 kg 3,6 ± 2,6 kg
MSŻ + farmakoterapia; N = 9953 7,2 ± 1,6 kg brak danych
Leczenie chirurgiczne; N = 3622 28–76 kg 20 kg

N – liczba osób włączona do analizy, leczenie farmakologiczne obejmowało: orlistat, sibutraminę, metforminę

Jak to działa?

Obecnie dostępne preparaty opierają się zasadniczo na trzech mechanizmach. Pierwszy to blokowanie działania enzymów trawiących surowce energetyczne, przez co te trudniej wchłaniają się z przewodu pokarmowego (orlistat – zarejestrowany w leczeniu otyłości, akarboza – tylko w leczeniu cukrzycy). Drugi dotyczy wpływu na ośrodki głodu i sytości w ośrodkowym układzie nerwowym (lorkaseryna, bupropion z naltreksonem). Najnowsza klasa leków moduluje działanie hormonalnej osi układu pokarmowego, obejmujące tzw. peptydy inkretynowe (liraglutyd). W Stanach Zjednoczonych zarejestrowane są jeszcze tzw. środki symaptykomimetyczne, które stymulują współczulny układ nerwowy (znanym przykładem jest tutaj sibutramina wycofana obecnie z rynku). W Unii Europejskiej, z obawy o negatywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, nie dopuszcza się tych preparatów do obrotu (tabela 2).
 

Tabela 2. Leki niedostępne na rynku Unii Europejskiej – na podstawie danych EMA [6]
Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa Powód odmowy rejestracji przez EMA
Fentermina + Topiramat Qsiva Fentermina może zwiększać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych
Topiramat – może zwiększać ryzyko zaburzeń psychicznych i poznawczych 
Lorkaseryna Belviq Może zwiększać ryzyko chorób serca (wady zastawkowe) i depresji. Dane laboratoryjne wskazują na potencjalne działanie kancerogenne 

EMA – Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency)

Leki w leczeniu otyłości – dla kogo?

Leczenie farmakologiczne w otyłości ma stosunkowo krótką historię, a długofalowe efekty poszczególnych preparatów są słabo poznane. W związku z tym, a także ze względu na wysokie koszty terapii, leki powinny być zarezerwowane dla szczególnych grup pacjentów. Proponowane kryteria włączenia tego typu leczenia to:

  • istotna nadwaga lub otyłość (BMI > 27 kg/m2),
  • co najmniej jedno powikłanie związane z nadmierną masą ciała,
  • brak spadku masy ciała po modyfikacji stylu życia (przez sześć miesięcy),
  • determinacja pacjenta do utrzymania modyfikacji stylu życia i gotowość do okresowych kontroli,
  • kobiety w wieku reprodukcyjnym należy poinformować o braku badań dotyczących bezpieczeństwa leczenia u ciężarnych/matek karmiących, zalecana jest antykoncepcja,
  • brak przeciwwskazań do konkretnego preparatu [7]. 

Leki
Poniżej opisano leki dostępne na rynku europejskim. Gdy mowa o efektywności poszczególnych preparatów, porównanie do grupy kontrolnej/placebo dotyczy zawsze sytuacji, w których w obu grupach zalecano modyfikację stylu życia. 

Orlistat
Został wprowadzony do leczenia w 2006 r. w USA i w 2009 r. w Unii Europejskiej. Jest pochodną lipostatyny wytwarzaną przez bakterie Streptomyces toxytricini, ma podobny do niej mechanizm działania. Hamuje aktywność lipazy trzustkowej uwalnianej do przewodu pokarmowego, co z kolei uniemożliwia rozkładanie triacylogliceroli do wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu. W konsekwencji nie powstają micele tłuszczowe i nie dochodzi do wchłaniania kwasów tłuszczowych, cholesterolu i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Wchłanianie leku w przewodzie pokarmowym jest minimalne (ok. 1% dawki), więc nie hamuje on lipaz wewnątrzkomórkowych. W dawkach stosowanych w lecznictwie powoduje, że nie wchłania się ok. 30% spożytych triacylogliceroli. 

Dane z badań klinicznych wskazują, iż osoby przyjmujące orlistat przez rok schudły o ok. 3% więcej niż osoby, które stosowały placebo, co przekłada się na 5–10 kg w grupie leczonej i 3–6 kg w grupie kontrolnej [8]. W jednym z najdłuższych badań stosowano ten lek przez cztery lata, w grupie leczonej wykazano większą średnią redukcję masy ciała (5,8 vs. 3,0 kg) oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy o 37% [9]. Wykazano również inne korzyści ze stosowania orlistatu – spadek ciśnienia tętniczego, stężenia triacylogliceroli i cholesterolu LDL w surowicy. 

Działania niepożądane orlistatu związane są przede wszystkim z zaburzonym przyswajaniem tłuszczów i substancji w nich rozpuszczalnych w przewodzie pokarmowym, jest jednak postrzegany jako lek bezpieczny. Do najczęstszych (do 30% leczonych) należą dolegliwości dyspeptyczne: wzdęcia, biegunki tłuszczowe, oleiste stolce. Objawy te często zmniejszają się wraz z trwaniem leczenia oraz świadomości pacjentów co do konieczności ograniczenia tłuszczów w diecie [10]. 

Lek zmniejsza też wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E, K i beta-karotenu. W związku z tym wielu praktyków zaleca jednoczesne stosowanie suplementów witamin. W literaturze opisano ponadto pojedyncze przypadki występowania nefropatii szczawianowej po stosowaniu orlistatu [11].
Dawkowanie oraz przeciwwskazania opisano w tabeli 3. 
 

Tabela 3. Podsumowanie danych o dostępnych lekach stosowanych w celu obniżenia masy ciała
Nazwa międzynarodowa Mechanizm działania Typowe dawkowanie Przeciwwskazania Orientacyjny koszt
miesięcznej terapii
orlistat hamuje lipazę trzustkową w przewodzie pokarmowym, ogranicza wchłanianie kwasów tłuszczowych 3 x 120 mg doustnie 
do posiłków 
  • ciąża
  • cholestaza
  • zespoły złego wchłaniania
  • kamica szczawianowa w wywiadzie
380 zł
bupropion + naltrekson hamuje uczucie głodu, mechanizm ośrodkowy 2 x dziennie 
(8 mg naltreksonu 
+ 90 mg bupropionu)
  • padaczka
  • guz mózgu
  • schorzenia psychiatryczne (choroba afektywna dwubiegunowa)
  • niewydolność nerek lub wątroby
  • ciąża
450 zł
liraglutyd* hamuje uczucie głodu, wpływa na czynność przewodu pokarmowego początkowo 1 x dziennie 0,6 mg i zwiększać do 
3 mg/dzień podskórnie
  • ciąża
  • rak rdzeniasty
    w wywiadzie
2500 zł
metformina* wpływa na metabolizm glukozy, nasila działanie insuliny 1,0–2,0 g na dobę 
  • ostre stany mogące doprowadzić do niewydolności nerek/serca/układu oddechowego/wątroby
  • alkoholizm
20–30 zł

* W Polsce obecnie zarejestrowane do leczenia cukrzycy.


Bupropion z naltreksonem

Preparat będący połączeniem dwóch substancji aktywnych: bupropionu – leku przeciwdepresyjnego i hamującego łaknienie – oraz naltreksonu – antagonisty receptorów opioidowych. Dokładny mechanizm działania nie został poznany, lecz uważa się, że leki prowadzą do ośrodkowego hamowania apetytu. Bupropion pobudza syntezę proopiomelanokortyny (POMC) w podwzgórzu. To prohormon, który jest substratem dla syntezy melanokortyny hamującej łaknienie i endorfiny stymulującej apetyt. Naltrekson hamuje działanie tej drugiej [12]. 

Bupropion jest stosowany również u pacjentów rzucających palenie, w celu zahamowania nadmiernego apetytu. To połączenie wydaje się szczególnie zasadne dla pacjentów otyłych, którzy jednocześnie chcą zaprzestać palenia tytoniu. W USA wprowadzony w 2014 r., a w 2015 r. na rynek UE. Wyniki badań klinicznych potwierdzają skuteczność tej kombinacji w leczeniu otyłości. Włączenie tego leku zwiększa efekt interwencji dotyczących stylu życia o ok. 4–5%. W trzech dużych badaniach randomizowanych (o długości 7–14 miesięcy) spadek masy ciała w grupie leczonej wynosił 3,7–5,7%, a u pacjentów otrzymujących placebo 1,3–1,9%. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli, odpowiednio 5-proc. i 10-proc. redukcję masy ciała w grupie leczonej wynosił: 28–42% i 13–22%, a w grupie placebo: 13–22% vs. 5–6% [12]. 

W tych samych badaniach zaobserwowano duży odsetek rezygnacji z leczenia (50%), co może być związane z działaniami niepożądanymi. Inne efekty leczenia to: spadek stężenia triacylogliceroli, glukozy i insuliny we krwi. Wątpliwości budzi wpływ leków na ciśnienie tętnicze krwi. Wykazano spadek wartości tylko u pacjentów, którzy utracili co najmniej 10% wyjściowej masy ciała. W całej grupie natomiast spadek tętna i ciśnienia tętniczego był wyższy w grupie placebo. Z powodu obaw co do długotrwałych efektów preparatu na układ sercowo-naczyniowy i wysokie koszty leczenia lek nie zyskał rekomendacji do leczenia w brytyjskim Narodowym Systemie Opieki Zdrowotnej (NHS) [13].

Zastosowanie tego preparatu wiąże się dość często z działaniami niepożądanymi. Najczęstsze to: nudności (30%), zaparcia (15%) i bóle głowy (14%). Około 7–10% pacjentów skarżyło się na wymioty, zawroty głowy i suchość w ustach [12, 14]. 

Ze względu na umiarkowany efekt kliniczny i działania niepożądane kombinacja tych dwóch składników przez większość ekspertów uważana jest za lek drugiego rzutu w stosunku do orlistatu. Potencjalnie może być użyteczny dla pacjentów palących i z zaburzeniami depresyjnymi, kwestia ta jest jednak wciąż przedmiotem badań.


W warunkach polskich czynnikiem ograniczającym jego zastosowanie jest też wysoka cena. 

Liraglutyd
Jest pochodną glukagonopodobnego peptydu-1 (glucagon-like peptide-1; GLP-1) i pobudza receptory dla tego białka. Należy do grupy leków przeciwcukrzycowych analogów inkretyn. Inkretyny z kolei to hormony, które zwiększają wydzielanie insuliny, opóźniają wchłanianie substancji odżywczych i zmniejszają spożycie pokarmu. Pierwotnie lek ten był zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2, ale od 2014 r. ma też rejestrację jako lek obniżający masę ciała. Mechanizm działania związany jest z powyżej opisanym podobieństwem do inkretyn. Dodatkowo liraglutyd działa na obszary mózgu związane z regulacją apetytu, hamując uczucie głodu i zmniejszając liczbę spożytych kalorii [15]. Badania kliniczne dowiodły skuteczności tego leku w obniżaniu masy ciała. Dodatkowy efekt, w stosunku do samej modyfikacji stylu życia, wynosił od 2 do 4 kg. W jednym z badań porównano pięciomiesięczną terapię liraglutydem, orlistatem i placebo. W zależności od dawki (stosowano od 1,2 do 3 mg dziennie) osiągnięto spadek masy ciała od 4,8 do 7,2 kg. Co ciekawe, najwyższe dawki liraglutydu były skuteczniejsze od leczenia orlistatem (7,2 kg vs. 4,1 kg) [16]. W grupie placebo spadek masy ciała wynosił 2,8 kg. Dodatkowe korzyści to spadek glikemii i hemoglobiny glikowanej. W grupach pacjentów leczonych z powodu cukrzycy wykazano zmniejszenie śmiertelności z powodu choroby sercowo-naczyniowej oraz częstości zawału serca i udaru [17].

Stosowaniu liraglutydu często towarzyszą działania niepożądane, z których najczęstsze to nudności (do 47% leczonych) i wymioty (16%). Inne niekorzystne efekty to biegunki i hipoglikemia. Do rzadkich, ale poważnych powikłań należą z kolei zapalenie trzustki, choroby pęcherzyka żółciowego i nerek [16].

Liraglutyd wydaje się interesującym farmaceutykiem w leczeniu otyłości, głównie ze względu na relatywną wysoką efektywność. Niemniej ze względu na wątpliwości co do bezpieczeństwa długotrwałej terapii (w badaniach na zwierzętach zwiększona zapadalność na raka rdzeniastego tarczycy) nie jest rekomendowany jako lek pierwszego rzutu [7]. Co więcej, w praktyce lek ma nieprzyjazną formę podawania (zastrzyki podskórne) oraz jest bardzo kosztowny (tabela 3). 

Metformina
Należy do grupy tzw. biguanidów i jest zarejestrowana do leczenia cukrzycy typu 2. Mimo że współcześnie bywa stosowana w celu obniżenia masy ciała, nie należy w istocie do grupy leków „na otyłość”. Wynika to z ograniczonej skuteczności w tym wskazaniu – redukcja masy ciała najczęściej nie przekracza 5%. Działanie metforminy polega na hamowaniu produkcji glukozy w wątrobie, zmniejszeniu wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego i nasileniu działania hipoglikemizującego insuliny. Liczba badań klinicznych metforminy dotyczących samej redukcji masy ciała jest ograniczona. W metaanalizie trzech badań wykazano nieistotny statystycznie spadek masy ciała w grupie leczonej vs. placebo (-1,09 kg) [18]. Podobne wnioski wyciągnięto, gdy takiej analiz...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy