Laktoferyna występuje w płynach ustrojowych i wydzielinach ssaków, przede wszystkim w mleku pierwszym (siarze), ślinie, łzach, czyli wszędzie tam, gdzie istnieje konieczność zapewnienia szybkiej obrony przeciwdrobnoustrojowej. Laktoferyna występuje także w neutrofilach. Jej nazwa pochodzi od połączenia łacińskich wyrazów mleczny (lacto) i żelazo (ferrum), charakteryzującą wysokie podobieństwo opisywanego białka do żelaza [5]. Zdolność do wiązania żelaza jest zresztą jedną z kluczowych właściwości laktoferyny, umożliwiającą jej pełnienie wielorakich aktywności w organizmie. Wspomniane powinowactwo z żelazem czyni z laktoferyny idealny regulator układu immunologicznego i stymulator odporności. Wynika to z faktu, iż patogeny do wzrostu i rozwoju potrzebują dostępu do żelaza w środowisku. Laktoferyna, wiążąc dostępne jony opisywanego pierwiastka, uniemożliwia więc drobnoustrojom patogennym rozmnażanie, wywierając jednocześnie działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze. Nie jest to jedyny mechanizm, w którym laktoferyna wywiera efekt przeciwbakteryjny. Wykazano bowiem jej zdolność do wiązania się do ściany komórkowej, co powoduje wypływ zawartości wewnątrzkomórkowej i śmierci komórki bakteryjnej. Podobnie hamujące działanie laktoferyna wywiera względem wirusów. Białko to hamuje możliwość przyłączania się patogenów do komórki gospodarza (blokowanie dostępnych receptorów), przez co wirus nie może wniknąć do wnętrza komórki. Opisane mechanizmy działania laktoferyny uniemożliwiają namnażanie patogenów – zarówno bakterii, jak i wirusów – na początkowym etapie infekcji [6, 7, 8]. Należy jednak zaznaczyć, iż laktoferyna odgrywa istotną rolę odpornościową także podczas już trwającej infekcji bakteryjnej lub wirusowej. Badania wykazały bowiem, iż na etapie aktywnego zakażenia laktoferyna wywiera stymulujący wpływ na cały układ immunologiczny, stymulując poszczególne jego elementy do przyspieszonego dojrzewania. Dzięki tej właściwości aktywowana jest szybsza i aktywniejsza odpowiedź układu immunologicznego. Co więcej, patogeny są sprawnie usuwane z ustroju na drodze wzmacniania procesu fagocytozy przez laktoferynę [9]. Wielotorowy mechanizm działania laktoferyny jest jej olbrzymią zaletą. Sama tylko chelatacja jonów żelaza nie wystarczy bowiem do zahamowania wzrostu wszystkich bakterii chorobotwórczych. Niektóre z nich produkują związki chelatujące żelazo (siderofory), o wyższym powinowactwie z tym pierwiastkiem niż laktoferyna. Przykładem takich drobnoustrojów są m.in. Helicobacter pylorii [10]. Mechanizm hamowania wzrostu patogenów polega wówczas na wiązaniu się opisywanego białka do ściany komórkowej bakterii i w konsekwencji wypływie jonów z komórki i jej uszkodzeniu. Nie są to jednak jedyne mechanizmy, na drodze których laktoferyna eliminuje niepożądane patogeny z ustroju. Wspomnieć należy również o jej zdolności do obniżania właściwości adhezyjnych drobnoustrojów patogennych do komórek. W konsekwencji przyleganie drobnoustrojów i następczy rozwój infekcji jest silnie utrudniony. Zmniejszona adhezyjność osiągana jest na drodze zwiększonej ruchliwości bakterii, co wynika z działania laktoferyny. W konsekwencji zdolność patogenów do tworzenia briofilów bakteryjnych jest znacznie bardziej ograniczona, co ułatwia ich usunięcie z organizmu. Należy podkreślić, iż biofilm (czyli skupisko komórek bakteryjnych) jest formą funkcjonowania, która zwiększa szansę drobnoustrojów na przeżycie dzięki wytworzeniu warstwy zewnętrznej, zapewniającej odporność na działanie antybiotyków i innych środków antybakteryjnych. Innymi słowy, biofilm bakteryjny jest znacznie bardziej sprzyjającą przetrwaniu bakterii formą niż forma wolnoszczepowa [11]. Działanie przeciwbakteryjne jest więc wywierane wielotorowo. Dzięki tak silnym właściwościom obronnym laktoferyny jest ona jednym z głównych elementów odpornościowym w mleku ssaków. To właśnie dzięki podaży laktoferyny obecnej w wysokim stężeniu w mleku matki noworodek o jeszcze nie w pełni wykształconej odporności otrzymuje silną linię obrony przed czynnikami zakaźnymi pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego. Uważa się, iż to właśnie wysoka zawartość laktoferyny w mleku kobiecym sprawia, iż noworodki karmione naturalnie mają istotnie wyższą odporność i są mniej podatne na zakażenie ogólnoustrojowe (sepsę). Odmiennie, noworodki karmione mlekiem modyfikowanym nie otrzymują odpowiedniej ilości laktoferyny [1]. Co więcej, mieszanki mlekozastępcze wzbogacane są w żelazo, będące pożywką dla drobnoustrojów, stymulujące ich namnażanie, co zwiększa ryzyko rozwoju zakażenia. Jeśli nawet mleko modyfikowane wzbogacone jest w laktoferynę, stopień jej wysycenia żelazem jest nieznany, co zmniejsza jej działanie antagonistyczne względem patogenów. Widać tu olbrzymią rolę laktoferyny w zapewnieniu ochrony u noworodków i niemowląt [1]. Jak uprzednio wspomniano, laktoferyna występuje także w innych płynach ustrojowych i wydzielinach oraz tkankach, gdzie odgrywa przede wszystkim rolę miejscowej ochrony. Wiążąc dostępne w danym rejonie organizmu
żelazo, uniemożliwia rozwój lokalnego zakażenia [12]. Opisane w niniejszym artykule przeciwdrobnoustrojowe i przeciwwirusowe właściwości laktoferyny znajdują zastosowania w praktyce klinicznej. Przykładowo dzięki zdolności laktoferyny do hamowania tworzenia biofilmow trwają prace nad jej potencjalnym wykorzystaniem w implantologii, stomatologii lub transplantologii, czyli wszystkich gałęziach medycyny, w których tworzenie biofilmu bakteryjnego na powierzchniach implantowanych do organizmu jest powszechnym problemem [13]. Co więcej, laktoferyna może stanowić broń także w walce z drobnoustrojami opornymi na standardowo stosowane antybiotyki, dzięki temu, iż działa jako peptyd antybakteryjny. Badania wykazały, że połączenie laktoferyny z antybiotykoterapią istotnie zwiększa efektywność przeciwbakteryjną leczenia. W analizach eksperymentalnych połączenie opisywanego białka z antybiotykiem umożliwiło zredukowanie dawki terapeutyku o niemal połowę, dla uzyskania zadowalającego efektu terapeutycznego. Co więcej, szacuje się, iż połączenie laktoferyny z tradycyjną farmakoterapią może stać się skutecznym panaceum w walce z wieloopornymi patogenami stanowiącymi olbrzymi problem współczesnej medycyny [14]. W aspekcie nawracających infekcji niezwykle ważna jest także aktywność przeciwwirusowa laktoferyny, szczególnie silnie wyrażona w odniesieniu do wirusa HCV, HBV, HIV, wirusa grypy typu A oraz oddechowego RSV14 [15]. Wysoka aktywność antagonistyczna laktoferyny potwierdzona została dotychczas w analizach in vitro, co wskazuje na konieczność prowadzenia dalszych badań. Z praktycznego punktu widzenia największą wagę przywiązuje się do aktywności laktoferyny względem wirusa grypy, z uwagi na powszechne jego występowanie. Działanie antywirusowe bazuje najprawdopodobniej na hamowaniu procesu replikacji wirusa (takie działanie wykazano względem wirusów H1N1, enterowirusów oraz adenowirusów). Co więcej, stosowanie laktoferyny w trakcie aktywnej infekcji wirusowej istotnie zmniejsza objawy choroby. Istotne jest, aby suplementację wspomnianym białkiem rozpoczynać w początkowej fazie infekcji, gdyż wówczas skuteczność jest największa [16–18]. Omawiając właściwości laktoferyny w aspekcie przeciwdziałania zakażeniom, wspomnieć należy o jej właściwościach antygrzybicznych. Mechanizm tego działania przypomina opisaną już aktywność przeciwbakteryjną i bazuje na zdolności białka do łączenia się ze ścianą komórkową i następczego niszczenia komórki. Badania wykazały, że laktoferyna silnie hamuje namnażanie najczęściej występujących drożdżaków z gatunku Candida albicans, Candida krusei i Candida tropicalis, stanowiących istotny problem medyczny [19]. Z tego względu postuluje się wprowadzenie laktoferyny jako elementu wspomagającego terapię zakażeń grzybiczych, w połączeniu z substancją działającą grzybobójczo. Także stosowanie laktoferyny w trakcie antybiotykoterapii, sprzyjającej namnażaniu drożdżaków, będzie wywierało wpływ protekcyjny. Wszechstronne właściwości laktoferyny sprawiają, iż jest ona z pewnością doskonałym środkiem stymulującym odporność, przeciwdziałającym zakażeniom o różnorodnej etiologii. Aktywność przeciwbakteryjna, przeciwgrzybicza, przeciwwirusowa oraz potencjalnie przeciwpasożytnicza, przy jednoczesnym braku działań niepożądanych, sprawia, iż suplementacja laktoferyną powinna być rozważona w sytuacjach zwiększonej podatności na infekcje, lecz także w początkowych etapach ich trwania (celem przyspieszenia procesu zdrowienia i ograniczenia objawów infekcji). Laktoferyna – jako naturalny składnik mleka matki – może być stosowana już od pierwszych dni życia dziecka. Jest to szczególnie istotne w przypadku dzieci przedwcześnie urodzonych, o obniżonej odporności i w konsekwencji zwiększonej podatności na rozwój zakażeń. Przeciwwskazaniem do stosowania laktoferyny jest silne uczulenie na białka mleka krowiego, z którego jest pozyskiwana. Na rynku aptecznym dostępne są preparaty laktoferyny bydlęcej, o aktywności porównywalnej z laktoferyną ludzką i bardzo podobnej strukturze antygenowej. Ponadto trwają badania nad uzupełnieniem w laktoferynę szeregu leków, co w założeniu zwiększy ich potencjał w leczeniu zakażeń i jednocześnie zmniejszy toksyczność (dzięki redukcji skutecznej dawki substancji czynnej). Nie bez wpływu na ludzką odporność jest ponadto działanie bifidogenne laktoferyny. Dzięki stymulacji wzrostu pożądanych bakterii jelitowych laktoferyna sprzyja eliminacji dysbiozy jelitowej i regulacji działania układu immunologicznego związanego ze śluzówkami GALT. W okresie zwiększonej podatności na infekcje laktoferyna powinna stać się więc stałym suplementem, szczególnie dla osób o obniżonej odporności, dzieci oraz osób starszych.
POLECAMY
Bibliografia:
1. Gajda-Morszewski P., Śpiewak K. Laktoferyna – białko multipotencjalne. Zeszyty Naukowe Towarzystwa Doktorantow UJ Nauki Ścisłe, Nr 10 (1/2015).
2. Naidu A.S. Lactoferrin: natural, multifunctional, antimicrobial. Boca Raton: CRC Press. 2000; 1–2.
3. Farnaud S., Evans R.W. Lactoferrin – a multifunctional protein with antimicrobial properties. Mol. Immunol. 2003; 40 (7): 395–405.
4. Sanchez L., Calvo M., Brock J.H. Biological role of lactoferrin. Arch. Dis. Child. 1992; 67 (5): 657–61.
5. Groves M.L. The Isolation of a Red Protein from Milk. Journal of the American Chemical Society 1960; 82 (13): 33–45.
6. Beddek A.J., Schryvers A.B. The Lactoferrin Receptor Complex in Gram Negative Bacteria, BioMetals 2010, No. 23 (3), 377–386.
7. Berlutti F. et al. Antiviral properties of Lactoferrin/-A Natural Immunity Molecule, Molecules 2011, No. 16 (8), 6992–7012.
8. Al-Sheikh H. Effect of Lactoferrin and Iron on the Growth of Human Pathogenic Candida Species, Pakistan Journal of Biological Sciences 2009, No. 12 (1), 91–94.
9. Sanchez L., Calvo M., Brock J.H. Biological role of lactoferrin. Arch. Dis. Child. 1992; 67 (5): 657–61.
10. Farnaud S.J.C. et al. Saliva: Physiology and Diagnostic Potential in Health and Disease, The Scientific World Journal 2010, No. 10, 434–456.
11. Godoy-Gallardo M. et al. Covalent Immobilization of hLf1-11 Peptide on a Titanium Surface Reduces Bacterial Adhesion and Biofilm Formation. Acta Biomaterialia 2014, No. 10 (8), 3522–3534.
12. Artym J., Laktoferyna – niezwykłe białko, Warszawa 2012, 258.
13. Godoy-Gallardo M. et al. Covalent Immobilization of hLf1-11 Peptide on a Titanium Surface Reduces Bacterial Adhesion and Biofilm Formation, Acta Biomaterialia 2014, No. 10 (8), 3522–3534.
14. Brouwer C.P.J.M., Rahman M., Welling M.M., Discovery and Development of a Synthetic Peptide Derived from Lactoferrin for Clinical Use, Peptides 2011, No. 32 (9), 1953–1963.
15. 15. Artym J., Berlutti F. et al. Antiviral properties of Lactoferrin/-A Natural Immunity Molecule, Molecules 2011, No. 16 (8), 6992–7012; Strate van der B.W.A. et al. Antiviral Activities of Lactoferrin, Antiviral Research 2010, No. 52 (3), 225–239.
16. Małaczewska J., Rotkiewicz Z., Lactoferrin – A Multipotential Protein, Medycyna Weterynaryjna 2007, nr 63 (2), 136–139.
17. Strate van der B.W.A. et al. Antiviral Activities of Lactoferrin, Antiviral Research 2010, No. 52 (3), 225–239.
18. Wakabayashi H. et al. Lactoferrin for Prevention of Common Viral Infections, Journal of Infection and Chemotherapy 2014, No. 20 (11), 666–671.
19. Strate van der B.W.A. et al. Antiviral Activities of Lactoferrin, Antiviral Research 2010, No. 52 (3), 225–239.
