Krajobraz po bitwie – insulina i leptyna w walce z otyłością

Insulinooporność to zaburzenie homeostazy glukozy polegające na zmniejszeniu wrażliwości tkanek docelowych na insulinę pomimo jej prawidłowego stężenia w surowicy krwi [4].

Rola ośrodkowego układu nerwowego jest określana jako nadrzędna w utrzymaniu szeroko pojętej homeostazy energetycznej organizmu, w tym gospodarki węglowodanowej. Badania naukowe potwierdzają związek ośrodkowego układu nerwowego z uwalnianiem insuliny, a także zagrożenie rozwojem insulinooporności, otyłości i cukrzycy w stanach jego nieprawidłowego funkcjonowania. Neuropeptydy pochodzenia centralnego, działające zarówno na poziomie mózgu, jak i w obszarze obwodowym, odgrywają istotną rolę w kontroli równowagi energetycznej. Badania eksperymentalne i kliniczne jednoznacznie wskazują na możliwość powstawania schorzeń metabolicznych w przypadku wystąpienia uszkodzeń w układzie opisywanych ośrodkowych regulatorów [5].

Zespół metaboliczny

W skład zespołu metabolicznego wchodzą:

• otyłość brzuszna,
• nadciśnienie tętnicze,
• cukrzyca typu 2,
• zaburzenia gospodarki lipidowej.

Nieprawidłowa funkcja tarczycy wpływa na poszczególne składowe zespołu metabolicznego, z uwagi na różne mechanizmy regulowanie metabolizmu przez hormony tarczycy.

Niedoczynność tarczycy a insulinooporność

Niedoczynność tarczycy występująca u pacjentów z zespołem metabolicznym wykazywała dodatnią korelację ze stężeniem TG (Trójglicerydy) oraz wskaźnikiem TG/HDL-C oraz korelację ze średnim poziomem glikemii na czczo. Istotnie wyższy wskaźnik TG/HDL-C, większa insulinooporność oraz niższy poziom wskaźnika insulinowrażliwości obserwowano głównie u mężczyzn z niedoczynnością tarczycy [6].

Aktywność fizyczna

Aktywność ruchowa wywołuje wzmożoną ekspresję czynnika troficznego pochodzenia mózgowego, to z kolei wpływa na procesy energetyczne i aktywuje w mózgu wiele układów energetycznych, które pozytywnie wpływają na potencjał synaptyczny przetwarzania informacji ważnych w kształtowaniu funkcji poznawczych. Umiarkowany ruch redukuje stan zapalny przez obniżenie we krwi stężenia cytokin prozapalnych, które mogą się przyczyniać do rozwoju procesów neurodegeneracyjnych. Redukuje czynniki ryzyka zespołu metabolicznego, a zwłaszcza nadciśnienie i insulinooporność, tym samym zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności poznawczych, poprawia funkcjonowanie mózgu, opóźnia początek i spowalnia rozwój zaburzeń w chorobach neurodegeneracyjnych, m.in. w chorobie Alzheimera i Parkinsona [7].

Zespół metaboliczny jest zjawiskiem współwystępowania głównie metabolicznych czynników ryzyka miażdżycy i cukrzycy typu 2.

 Powoduje trzykrotne zwiększenie zapadalności na:

• choroby naczyniowe serca, mózgu, kończyn dolnych,
• choroby nerek,
• choroby aorty.

Zapobieganie i leczenie tego zespołu stało się obecnie jednym z głównych zadań praktyki klinicznej i zdrowia publicznego.

Do podstawowych działań należy stosowanie odpowiednich zmian w sposobie odżywiania pacjentów z zespołem metabolicznym. Zmiany te mają przede wszystkim na celu:

• znaczną redukcję masy ciała (BMI) ze szczególnym uwzględnieniem tkanki tłuszczowej trzewnej (W);
• zmniejszenie insulinooporności i poprawę odpowiednich parametrów badań krwi;
• ograniczenie wszystkich innych czynników ryzyka miażdżycy;
• zmniejszenie ryzyka powstania cukrzycy typu 2 [8].

Zespół wielotorbielowatych jajników a insulinooporność

Zespół wielotorbielowatych jajników wiąże się z licznymi zaburzeniami metabolicznymi. Około 50% kobiet z PCOS jest otyłych, a zaburzenia gospodarki węglowodanowej wykazuje do 70% kobiet z tym zespołem. Układ endokanabinoidowy odgrywa rolę w regulacji równowagi energetycznej organizmu. Gen CNR1 jest genem podejrzewanym o związek z otyłością i zaburzeniami metabolicznymi. Przeprowadzono badanie, którego celem była ocena wzajemnych powiązań między polimorfizmami genu CNR1 a parametrami antropometrycznymi i metabolicznymi u pacjentek z PCOS. Zbadano 130 kobiet, u których na podstawie kryteriów rotterdamskich rozpoznano PCOS.

Stwierdzono, że stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL było wyższe u kobiet z PCOS i genotypem T/T polimorfizmu rs2023239 genu CNR1 w porównaniu z pacjentkami z genotypami C/T i C/C [9].

Inozytol i jego rola

Inozytol jest wewnątrzkomórkowym przekaźnikiem sygnału insulinowego. Dane literaturowe dowodzą, iż u kobiet z zespołem policystycznych jajników do występowania insulinooporności przyczynia się m.in. niedobór inozytolu. Przy zastosowaniu myo-inozytolu zmniejsza się insulinooporność; inozytol działa jako czynnik uwrażliwiający tkanki na działanie insuliny. Szczególnie korzystne działanie tego związku wykazano w zespole policystycznych jajników [10].

Otyłość a potencja
Otyłość jest również niezależnym czynnikiem ryzyka zaburzeń potencji u mężczyzn. Około 79% mężczyzn zgłaszających zaburzenia potencji cechuje się wskaźnikiem masy ciała (BMI) równym lub większym 25 kg/m.c. BMI w zakresie 25–30 kg/m.c. jest związane z 1,5 raza większym ryzykiem dysfunkcji seksualnych, a w zakresie ponad 30 kg/m.c. – 2–3 razy. Występowanie zaburzeń erekcji u chorych z otyłością wynika z licznych chorób i powikłań charakteryzujących się nadmierną ilością tkanki tłuszczowej, tj. m.in. chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycą oraz zaburzeniami lipidowymi. W Stanach Zjednoczonych cukrzyca i otyłość są skorelowane z 8 mln przypadków zaburzeń potencji. Dowody naukowe wskazują, iż nadmierna masa ciała rozpatrywana powinna być jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju zaburzeń erekcji. Im większe BMI, tym większe ryzyko. Zaburzenia potencji są powiązane z wystąpieniem otyłości w każdym okresie życia pacjenta. Otyłość w znacznie większym stopniu doprowadza do zaburzeń erekcji niż starzenie się organizmu. Do analizowanych mechanizmów odpowiedzialnych za niezależny wpływ otyłości na zaburzenia erekcji należą:

• nieprawidłowości hormonalne,
• zaburzenia funkcji śródbłonka,
• insulinooporność,
• czynniki psychiczne,
• mała aktywność fizyczna [11].

Insulinooporność tkanek obwodowych jest udowodnionym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych oraz stanem poprzedzającym rozwój zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Markerami pozwalającymi na rozpoznanie tego stanu w codziennej praktyce są wskaźnik HOMA-IR oraz Matsuda Index. Nieprawidłowe wartości wskaźników insulinooporności są obserwowane również u osób z prawidłowymi wartościami glikemii.

W badaniach antropometrycznych oraz oznaczeniach glikemii i insulinemii w 0 i 120 minucie doustnego testu obciążenia 75 g glukozy u 42 ochotników (10 mężczyzn i 32 kobiety) w wieku 19–34 lat, którzy deklarowali dobry ogólny stan zdrowia, obliczono wskaźniki insulinooporności HOMA-IR oraz Matsuda Index. Nieprawidłową glikemię na czczo lub nieprawidłową tolerancję glukozy stwierdzono u 7% (3/42) osób, u jednej osoby obie te cechy występowały jednocześnie. Insulinooporność na podstawie HOMA-IR wykazano u 45% osób, a obniżenie insulinowrażliwości na podstawie wskaźnika Matsuda Index u 57% osób [12].

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) polega na nadmiernym gromadzeniu głównie trójglicerydów w hepatocytach. NAFLD rozpoznaje się w badaniach obrazowych (USG) lub w badaniu histopatologicznym. Termin NAFLD jest zarezerwowany dla choroby polegającej na stłuszczeniu wątroby w związku z istniejącym u pacjenta zespołem metabolicznym i otyłością. Aby rozpoznać NAFLD, konieczne jest wykluczenie innych przyczyn stłuszczenia wątroby, do których m.in. należą:

• leki,
• zakażenie wirusem hepatitis C,
• toksyny,
• niektóre choroby metaboliczne,
• nadmierne spożywanie alkoholu.

Do niedawna powszechnie przyjmowano, że NAFLD to spektrum różnie nasilonych zmian w wątrobie – od najłagodniejszej formy, jaką jest proste stłuszczenie, nazywane niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NAFL), do bardziej zaawansowanej formy – niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Choroba w wyniku pierwszego uderzenia, czyli insulinooporności i często zespołu metabolicznego manifestuje się jako NAFL. Po drugim uderzeniu wywołanym m.in. stresem oksydacyjnym i czynnikami prozapalnymi oraz endotoksynami napływającymi żyłą wrotną z jelit do wątroby zmiany w wątrobie nasilają się, przybierają formę NASH i często postępują, powodując zwłóknienia, marskość, a nawet raka wątrobowokomórkowego [13].

Peptyd endotelina a palenie papierosów

Endotelina (ET) jest peptydem wydzielanym przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych. Charakteryzuje się silnym działaniem wazokonstrukcyjnym. Endotelina-1 (ET-1) występuje we krwi w niewielkim stężeniu, ale w obecności dymu tytoniowego może być uwalniana do światła naczyń w znacznych ilościach, co wywołuje gwałtowny skurcz naczyń. Działanie ET-1 powoduje wówczas niedokrwienie i niedotlenienie wielu narządów, zwłaszcza trzustki. Dotychczas poznano destrukcyjne działanie składników dymu tytoniowego na komórki trzustki, mechanizm tych zmian nie jest jednak do końca wyjaśniony. Przypuszcza się, że główną rolę w tym procesie może odgrywać ET-1. Na skutek indukcji skurczu naczyń krwionośnych trzustki z następczym zaburzeniem jej ukrwienia ET-1 doprowadza do strukturalnych zmian w obrębie tego narządu, zaburzeń funkcji egzokrynnej i endokrynnej. ET-1 ma również zdolność do indukcji wydzielania cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6), co nasila istniejący stan zapalny trzustki, doprowadzając do progresji tej choroby [14].

L-arginina (L-arg) i witamina C a otyłość

Suplementacja L-argininy (L-arg) i witaminy C może obniżać gromadzenie tłuszczu trzewnego i korzystnie wpływać na metabolizm węglowodanów. Jednym z potencjalnych mechanizmów jest działanie metaloproteinaz (MMP), które uczestniczą w rozwoju i remodelingu tkanki tłuszczowej [15].

Jak walczyć z insulinoopornością?

Pierwszym krokiem w terapii chorób metabolicznych jest poprawa stylu życia pacjenta. Jej nieodzownym elementem musi być stosowanie odpowiednio dobranej diety [16].

Grelina – hormon łaknienia

Grelina jest oreksygennym hormonem, który pierwotnie został zidentyfikowany w żołądku. Jest peptydem składającym się z 28 aminokwasów. Reguluje szeroko pojętą równowagę energetyczną oraz wiele innych procesów zachodzących w organizmie człowieka. Jej wpływ na łaknienie wywierany jest prawdopodobnie w sposób pośredni, poprzez interakcję greliny z okołoposiłkową glikemią i insulinemią. Grelina oddziałuje na tzw. układ nagrody w mózgu. Jest on odpowiedzialny za odczuwanie przyjemności i uzależnianie się od rzeczy, które ją sprawiają. Grelina oprócz stymulującego wpływu na wydzielanie hormonu wzrostu (ang. growth hormone – GH) zwiększa sekrecję prolaktyny (PRL), kortykotropiny (adrenocorticotropic hormone – ACTH) i kortyzolu. W zespole policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) stwierdzono mniejsze stężenie greliny w porównaniu z kobietami zdrowymi, choć doniesienia na ten temat nie są jednoznaczne. Grelina jest hormonem, który ma ścisły związek z równowagą energetyczną, otyłością, insulinoopornością oraz – najprawdopodobniej – z funkcją rozrodczą [18].

Leptyna

Leptyna jest białkiem o właściwościach hormonu, które odgrywa ważną rolę w regulacji procesów energetycznych, reakcji immunologicznych oraz funkcji reprodukcyjnych organizmu. Uznawana jest za hormon o wielokierunkowym mechanizmie działania. W dotychczas prowadzonych badaniach wykazano, że istnieje związek pomiędzy stężeniami leptyny we krwi, stanem odżywienia a czynnikami oddziałującymi na funkcje reprodukcyjne. Prawidłowe stężenia leptyny wpływają na prawidłowy rozwój zarodka i płodu. Nieprawidłowe stężenia hormonu mają prawdopodobnie związek z nieprawidłową urodzeniową masą ciała noworodka [19].

Leptyna jest adipokiną, produkowaną przez tkankę tłuszczową, wykazującą plejotropowe działanie. Jej nadrzędną funkcją jest regulacja masy ciała oraz bilansu energetycznego organizmu, poprzez oddziaływanie ze swoistym receptorem w podwzgórzu. Stężenie leptyny w surowicy silnie koreluje z masą całkowitej tkanki tłuszczowej organizmu i jest niemal dziesięciokrotnie wyższe u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała [20].

Witamina D w kontekście zespołu zaburzeń metabolicznych

Ocena potencjalnych zależności między stężeniem witaminy D a wskaźnikami metabolicznymi i hormonalnymi u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS) prezentujących brzuszny i gynoidalny typ otyłości. W przeprowadzonych badaniach u dwóch na 26 kobiet stwierdzono obniżone stężenie, a u 12 niedobór lub głęboki niedobór witaminy D. Stężenie tej witaminy było niższe u otyłych w porównaniu do kobiet z prawidłową masą ciała z PCOS, a także u badanych z dominacją otyłości brzusznej w porównaniu do pacjentek z przewagą otyłości gynoidalnej. U otyłych badanych stężenie witaminy D korelowało ze wszystkimi – z wyjątkiem tłuszczu gynoidalnego – wskaźnikami otyłości, ze stężeniem glukozy i współczynnikiem HOMA. Nie stwierdzono korelacji między witaminą D a androgenami [21].

Żyjmy sto lat!

Dobry stan zdrowia najczęściej wpływa na długowieczność i opóźnia zachorowania na choroby związane z wiekiem, a ich przebieg jest zwykle łagodny. Leptyna (LEP) znacząco wpływa na metabolizm oraz na inne funkcje organizmu. Aby sprawdzić, czy ekstremalna długowieczność i jej fenotyp są powiązane z odmianami genów leptyny i receptora leptyny (LEPR), przebadano częstość występowania polimorfizmów -2548 G/A i +19 G/A genu LEP oraz K109R, Q223R, i K656N genu LEPR u stulatków i w grupach kontrolnych. Badania sugerują, że szlak oddziaływań leptyny bierze udział w regulowaniu długości życia, być może przez modulowanie ryzyka zachorowania na zawał serca i cukrzyce typu 2 [22].

Co łączy otyłość z insulinoopornością i płcią?

Insulinooporoność jest związana ze zmianami w zakresie stężeń adipokin. Zaobserwowano również różnice w stężeniach niektórych adipokin związane z płcią. Badania wykazały różnice między płciami. Wskaźnik HOMA-IR był prawie dwukrotnie wyższy u mężczyzn niż u kobiet. U kobiet stwierdzono wyższe stężenia adiponektyny i jej frakcji HMW, leptyny i wisfatyny.

Tylko u kobiet zaobserwowano ujemną korelację między:

• stężeniem adiponektyny a insuliny,
• stężeniem adiponektyny a HOMA-IR,
• frakcją HMW adiponektyny a insuliną,
• frakcją HMW adiponektyny a HOMA-IR.

Dodatnią korelację między stężeniem leptyny a HOMA-IR zaobserwowano tylko u mężczyzn. U pacjentów z otyłością olbrzymią występuje zatem dymorfizm płciowy dotyczący stężeń adipokin oraz ich zależności z insulinoopornością. Zjawisko to nie jest w pełni zrozumiałe, ale może być związane z różnicami w zakresie dystrybucji tkanki tłuszczowej u mężczyzn i u kobiet [23].
 

Bibliografia:

1. Okręglicka K. Health effects of changes in the structure of dietary macronutrients intake in western societies. Rocz. Państ. Zakł. Hig. 2015: 66(2), s. 97–105.
2. Kowalczyk P., Szczepanik M. Otyłość w chorobach autoimmunizacyjnych. Alergol. Immunol. 2015: 12(2), s. 9–14.
3. Bogołowska-Stieblich A., Tałałaj M. Otyłość a choroby układu sercowo-naczyniowego. Post. Nauk Med. 2013: 26(5B), s. 19–25.
4. Wesołowski P., Wańkowicz Z., Insulinooporność – metody rozpoznawania i następstwa kliniczne. Nefrologia i Dializoterapia Polska 2011, 15.  Numer 4, str.243.
5. Wasilewska M., Adamiec R. Mózgowa regulacja wydzielania insuliny a rozwój insulinooporności w cukrzycy typu 2. Adv. Clin. Exp. Med. 2012: 21(6), s. 695–703.
6. Gierach M., Junik R. Niedoczynność tarczycy u pacjentów z zespołem metabolicznym. Endokrynol. Pol. 2015: 66(4), s. 288–294.
7. Ziemba A.W. Rola aktywności ruchowej w zapobieganiu zaburzeniom poznawczym. Aktual. Neurol. 2014: 14(3), s. 175–180.
8. Czech A., Szczególne dietetyczne cele i zalecenia w profilaktyce i leczeniu zespołu metabolicznego. Med. Metab. 2014: 18(3), s. 53–59.
9. Lenarcik-Kabza A., Łaczmański Ł., Milewicz A., Bidzińska-Speichert B., Pawlak M., Kolackov K., Kuliczkowska-Płaksej J., Trzmiel-Bira A., Brona A., Wpływ polimorfizmu genu receptora endokanabinoidowego 1 na parametry antropometryczne i metaboliczne u kobiet z zespołem wielotorbielowatych jajników. Endokrynol. Pol. 2014: 65(3), s. 181–188.
10. Jakimiuk A.J., Szamatowicz J. Rola niedoboru inozytolu w patofizjologii zaburzeń występujących w zespole policystycznych jajników. Ginekol. Pol. 2014: 85(1), s. 54–57.
11. Skrypnik D., Bogdański P., Musialik K. Otyłość - istotny czynnik ryzyka zaburzeń potencji u mężczyzn. Pol. Merkuriusz Lek. 2014: 36 (212), s. 137–141.
12. Płaczkowska S., Kokot I., Pawlik-Sobecka L., Kołaczek A., Małolepsza E. Wskaźniki insulinooporności wśród studentów wrocławskich uczelni – doniesienie wstępne.
    Fam. Med. Prim. Care Rev. 2013: 15(3), s. 370–371.
13. Habior A., Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby a otyłość. Post. Nauk Med. 2013: 26(5B), s. 31–37.
14. Śliwińska-Mossoń M., Ścikalska M., Karczewska-Górska P., Milnerowicz H., Wpływ endoteliny-1 na przebieg chorób trzustki u palących pacjentów. Adv. Clin. Exp. Med. 2013: 22(5), s. 745–752.
15. Kujawska-Łuczak M., Suliburska J., Markuszewski L., Pupek-Musialik D., Jabłecka A., Bogdański P. Wpływ L-argininy i kwasu askorbinowego na zawartość tłuszczu trzewnego oraz stężenia metaloproteinaz 2 i 9 u szczurów karmionych dietą wysokotłuszczową. Endokrynol. Pol. 2015: 66(6), s. 526–532.
16. Skrypnik D., Skrypnik K., Suliburska J., Bogdański P., Pupek-Musialik D., Dietoterapia wybranych chorób metabolicznych. Forum Zaburzeń Metabol. 2013: 4(2), s. 80–89.
17. Prędota A., Imko-Walczuk B. Eflornityna – nowe możliwości leczenia hirsutyzmu i hipertrichozy. Opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Prz. Dermatol. 2012: 99(6), s. 701–706.
18. Katulski K., Męczekalski B. Grelina a płodność. Prz. Menopauz. 2012: 11(1), s. 26–30.
19. Stefaniak M., Kozakiewicz B., Dmoch-Gajzlerska E. Wpływ leptyny na kobiety w ciąży i noworodki. Położ. Nauka Prakt. 2015 (3), s.11–13.
20. Nowak A., Kobierzycki C., Dzięgiel P. Rola leptyny w patogenezie nowotworów związanych z otyłością. Post. Biol. Komórki 2015: 42(2), s. 309–328.
21. Kozakowski J., Kapuścińska R., Zgliczyński W. Zależności między stężeniem witaminy D a wskaźnikami metabolicznymi i hormonalnymi u kobiet z zespołem policystycznych jajników prezentujących brzuszny i gynoidalny typ otyłości. Ginekol. Pol. 2014: 85(10), s. 765–770.
22. Roszkowska-Gancarz M., Kurylowicz A., Polosak J., Mossakowska M., Franek E., Puzianowska-Kuźnicka M. Funkcjonalne polimorfizmy genów leptyny i receptora leptyny korelują z długowiecznością oraz z ryzykiem zawału mięśnia serca i cukrzycy 2 typu.
    Endokrynol. Pol. 2014: 65(1), s. 11–16.