Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zapobieganie chorobom

1 lipca 2020

NR 3 (Czerwiec 2020)

Geny a zdolności antyoksydacyjne i detoksykacyjne organizmu

112

Jedną z głównych przyczyn procesu starzenia organizmu oraz rozwoju przewlekłych chorób niezakaźnych są inicjowane przez wolne rodniki procesy utleniania. Reaktywne formy tlenu i azotu (reactive oxygen and nitrogen species, RONS), powstające w licznych procesach biologicznych, w ilościach fizjologicznych pełnią funkcje regulacyjne i zapewniają komórkom prawidłowe funkcjonowanie. Jednak długotrwały i nasilony stres oksydacyjny może uszkadzać składniki komórkowe (lipidy, białka, mitochondrialne i jądrowe DNA), prowadząc do zablokowania cyklu komórkowego, a nawet śmierci komórek (apoptozy) [1].

POLECAMY

Skutki stresu oksydacyjnego

Zwiększony stres oksydacyjny związany jest z etiologią i przebiegiem licznych stanów chorobowych, m.in. chorób sercowo-naczyniowych (miażdżyca, choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze), metabolicznych (cukrzyca, otyłość), alergicznych i atopowych (astma, atopowe zapalenie skóry), narządu wzroku (zwyrodnienie plamki żółtej, jaskra, zaćma) czy autoagresji [2]. 
Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona, Alzheimera czy stwardnienie rozsiane, także są łączone z obniżoną aktywnością obrony przeciwoksydacyjnej. Neurony ze względu na intensywny metabolizm tlenowy, dużą liczbę mitochondriów oraz wysoką zawartość wielonienasyconych kwasów tłuszczowych są bowiem bardziej niż inne komórki narażone na stres oksydacyjny. Reaktywne formy tlenu mogą również odpowiadać za inicjację i progresję procesu nowotworowego. 
Podstawą utrzymania równowagi wolnorodnikowej ustroju jest sprawnie działający system antyoksydacyjny i detoksykacyjny. Składa się on z egzogennych i endogennych antyoksydantów nieenzymatycznych, takich jak np. witaminy A, C, E, glutation, koenzym Q10, karotenoidy, flawonoidy czy pierwiastki śladowe, oraz enzymów antyoksydacyjnych, wśród których wyróżniamy trzy główne klasy: dysmutazy ponadtlenkowe (SOD), katalazę (CAT) i peroksydazy glutationowe (GPX) [4]. 
Enzymy wewnątrzkomórkowe pełnią również kluczową funkcję w detoksykacji ksenobiotyków, która zachodzi głównie w wątrobie. Sprawnie działający system detoksykacji jest ważną linią obrony organizmu przed nadmiarem wolnych rolników oraz toksyn środowiskowych [2, 3, 4].

Jakie czynniki wpływają na system antyoksydacyjny i detoksykacyjny organizmu?

Każdego dnia jesteśmy narażeni na kontakt z toksynami środowiskowymi pochodzącymi z żywności, wody, powietrza, kosmetyków, środków czystości, farmaceutyków czy innych środków konsumenckich. Niewłaściwy styl życia sprzyjający nadmiernej produkcji wolnych rodników może spowodować przeciążenie systemów antyoksydacyjnych i osłabić skuteczność ich działania. Sprzyja temu niewłaściwa dieta uboga w antyoksydanty, nadużywanie leków, stres, alkohol, palenie tytoniu czy nadmierna aktywność fizyczna. W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się również czynnikom genetycznym, a dokładniej polimorfizmom pojedynczych nukleotydów (SNP) w genach kodujących enzymy antyoksydacyjne i detoksykacyjne. Odgrywają one dużą rolę w ocenie ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe, ponieważ wpływają na aktywność enzymów, a tym samym szybkość metabolizmu toksyn i leków w organizmie. Liczne z nich są wiązane ze zwiększoną predyspozycją do nowotworów: piersi, prostaty, płuc, trzustki, jelita grubego oraz pęcherza moczowego [4, 5].

Geny obrony antyoksydacyjnej

Wśród enzymatycznych układów antyoksydacyjnych najważniejszą rolę odgrywa dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i peroksydaza glutationowa (GPX). Dysmutaza ponadtlenkowa jest metaloproteiną, która katalizuje reakcję dysmutacji anionorodnika ponadtlenkowego do nadtlenku wodoru i tlenu cząsteczkowego. Występuje w kilku izoformach, które różnią się pierwiastkiem w centrum aktywnym enzymu: SOD1 zawiera cynk i miedź, SOD2 – mangan, a SOD3 – miedź i cynk. Mutacje w obrębie genów SOD wiązane są z występowaniem stwardnienia zanikowobocznego FALS, choroby niedokrwiennej serca, nowotworów jelita grubego i prostaty, choroby Parkinsona oraz innych chorób neurodegeneracyjnych. Polimorfizm rs4880 powoduje ok. 30–40-proc. spadek aktywności enzymu i wzrost stresu oksydacyjnego.
Peroksydaza glutationowa GPX1 zawiera selen w postaci selenocysteiny i uczestniczy w detoksyfikacji powstałego nadtlenku wodoru przy udziale zredukowanego glutationu (GSH) w komórkach wątroby, nerek i erytrocytach. Niekorzystny genotyp rs1050450 jest związany z 40-proc. redukcją aktywności GPX1 i zwiększoną podatnością na nowotwory płuc i piersi, chorób sercowo-naczyniowych oraz hiperinsulinemii. 
Katalaza natomiast rozkłada nadtlenek wodoru (H2O2), którego nadmiar jest dla komórek toksyczny. Jej obniżona aktywność sprzyja rozwojowi miażdżycy, cukrzycy, żółtaczki, zapalenia płuc, gruźlicy, chorób neurodegeneracyjnych, alergii oraz nowotworów.
Obniżony potencjał antyoksydacyjny na poziomie genetycznym wymusza konieczność zmiany stylu życia oraz wprowadzenia do diety zwiększonej ilości egzogennych antyoksydantów (np. produktów bogatych w witaminy: A, C, E, cynk, flawonoidy), a przy ich niskiej podaży z dietą zastosowania odpowiedniej suplementacji, co zmniejsza negatywne skutki stresu oksydacyjnego [6].

Geny obrony detoksyksydacyjnej

Wszelkie obce dla organizmu substancje chemiczne nazywane ksenobiotykami podlegają procesom biotransformacji, podczas których są one przekształcane do aktywnych bądź nieaktywnych metabolitów. Proces ten zachodzi dwufazowo głównie w wątrobie i ma na celu wydalenie ksenobiotyków z organizmu. Faza I polega na wprowadzeniu reaktywnej grupy polarnej do związku toksycznego przy udziale białek cytochromu P450. Dzięki temu powstają formy łatwiej rozpuszczalne w wodzie ulegające reakcjom fazy II – metylacji, acetylacji oraz sprzęganiu ze związkami, takimi jak np. glutation czy kwas glukuronowy. W efekcie powstają produkty nieczynne biologicznie, które są wydalane przez błonę komórkową do krwiobiegu, a następnie z moczem, żółcią lub wydychanym powietrzem usuwane z organizmu.
Enzymy detoksykacyjne wykazują międzyosobnicze zróżnicowanie genetyczne. Polimorfizmy cytochromu P450 odpowiedzialnego za metabolizm wielu leków mogą wpłynąć na brak ich skuteczności lub przeciwnie – wystąpienie efektów niepożądanych podczas przyjmowania zalecanych ogólnie dawek leków (tym zagadnieniem zajmuje się farmakogenetyka). W zależności od posiadanego wariantu izoenzymu, ludzi dzieli się na tzw. szybkich metabolizerów oraz wolnych metabolizerów. Dobrym przykładem jest izoforma CYP1A2 odpowiedzialna za metabolizm kofeiny, teofiliny i naproksenu oraz prokancerogenów, takich jak węglowodory aromatyczne. Polimorfizm rs762551 koduje mniej aktywne białko, które spowalnia metabolizm kofeiny, przez co osoby, które spożywają jej nadmierne ilości (już powyżej 200 mg/dzień), mogą doświadczyć dłuższego efektu pobudzającego oraz wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Są także bardziej narażone na uszkodzenia DNA spowodowane kancerogenami i mutagenami pochodzącymi ze środowiska. 
Do najważniejszych enzymów II fazy biotransformacji należą: 

  • S-transferazy glutationowe (GST),
  • reduktaza NAD(P)H: chinonowa (NQO1),
  • UDP-glukuronylotransferaza (UGT),
  • hydrolaza epoksydowa (EPHX1),
  • syntetaza γ-glutamylocysteiny (GCS).

 

Rys. 1. Przykład interpretacji panelu genetycznego analizującego potencjał antyoksydacyjny
i detoksykacyjny

 
Szczególne znaczenie w II fazie procesu biotransformacji odgrywają S-transferazy glutationowe, których rola polega na sprzęganiu endogennego glutationu z metabolitami powstającymi w I fazie. Chronią komórki przed szkodliwym działaniem m.in. pestycydów, herbicydów, dymu tytoniowego, zanieczyszczeń powietrza oraz biorą udział w metabolizmie rtęci. Polimorfizmy poszczególnych izoform: GSTP, GSTT, GSTM, mogą wpływać na zmianę lub utratę powinowactwa dla wybranych ksenobiotyków i są wiązane z występowaniem niektórych rodzajów nowotworów (ostra białaczka limfoblastyczną, nowotwory tarczycy, pęcherza moczowego), astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc czy reumatoidalnego zapalenia stawów. Mutacja w genie GSTM powodująca zanik aktywności enzymu występuje nawet u 40–50% populacji kaukaskiej. Osoby te są szczególnie narażone na indukowane chemicznie uszkodzenia DNA.
Warto również zwrócić uwagę na polimorfizmy genów wątrobowej N-acetylotransferazy, który dzieli ludzi na tzw. szybko i wolno acetylujących m.in. heterocykliczne aminy aromatycznyczne, składniki dymu tytoniowego oraz liczne leki, np. psychotropowe i kardiologiczne. Fenotyp wolnej acetylacji stwierdzono u 49–62% populacji kaukaskiej. Zwiększa on ryzyko powikłań polekowych oraz zachorowalności na łuszczycę, choroby alergiczne, nowotwór pęcherza moczowego u osób narażonych na trucizny przemysłowe czy raka piersi u kobiet eksponowanych na dym tytoniowy. 
Bardzo ważnym enzymem II fazy detoksykacji jest również hydrolaza epoksydowa EPHX. Mutacje w obrębie genu EPHX powodują zwiększone narażenie na toksyczne działanie wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych [5, 7, 8, 9, 10].
 

Rys. 2. Kompleksowe podejście medycyny funkcjonalnej do detoksykacji organizmu – opracowane na podstawie akcji „Detox 4 Life” brytyjskiego stowarzyszenia BANT
(www.bant.org.uk) 

W jaki sposób wspierać potencjał ochrony organizmu?

Badania nutrigenetyczne, które oceniają wpływ polimorfizmów genetycznych na procesy odżywiania, oferują możliwość oznaczenia pojedynczych genów lub całych paneli związanych z potencjałem antyoksydacyjnym i detoksykacyjnym organizmu (rys. 1). Mogą dodatkowo analizować polimorfizmy genów zaangażowanych w metabolizm witamin i pierwiastków antyoksydacyjnych lub proces metylacji. Wiedza w tym zakresie jest szczególnie ważna w kontekście profilaktyki nowotworowej. Na podstawie literatury naukowej oraz badań własnych przeprowadzonych wśród 4000 polskich pacjentów możemy stwierdzić, że ponad 50% naszej populacji ma zmutowane warianty enzymów kojarzone ze zwiększonym ryzykiem nowotworów [8]. Ocenia się, że tylko 5–10% przypadków zachorowań na nowotwór ma podłoże genetyczne (np. BRCA1/2). Resztę stanowi wypadkowa uwarunkowań genetycznych i czynników środowiskowych [11]. 
Z punktu widzenia dietetyka ważne jest, aby pacjenci z osłabioną genetycznie detoksykacją lub narażeni na dużą ekspozycję toksyn środowiskowych otrzymali odpowiednie wsparcie żywieniowe i/lub suplementacyjne oraz wskazówki dotyczące stylu życia, które pozwolą zminimalizować to ryzyko. 
Należy wzmacniać układy enzymatyczne poprzez dostarczanie z dietą odpowiedniej ilości pierwiastków śladowych będących aktywatorami enzymów antyoksydacyjnych, takich jak selen, mangan, miedź, cynk oraz żelazo [12]. Cominetti i wsp. wykazali, że spożycie nawet jednego orzecha brazylijskiego dziennie powodowało wzrost zawartości selenu oraz aktywności GPX1 u otyłych pacjentów [13]. Należy zwiększyć spożycie również innych antyoksydantów oraz składników pokarmowych wspierających proces detoksykacji (rys. 2).
Warto ocenić poziom pierwiastków śladowych w surowicy lub erytrocytach, a także aktywność enzymów antyoksydacyjnych, takich jak SO...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Food Forum w wersji papierowej lub cyfrowej,
  • Nielimitowany dostęp do pełnego archiwum czasopisma,
  • Możliwość udziału w cyklicznych Konsultacjach Dietetycznych Online,
  • Specjalne dodatki do czasopisma: Food Forum CASEBOOK...
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy