Genetyczne przyczyny niepłodności

Genetyka jest dziedziną nauki, która bardzo intensywnie rozwija się w ostatnich latach, w związku z tym okazuje się, że może być częściej odpowiedzialna za problemy z zajściem w ciążę oraz jej donoszeniem, niż mogliśmy wcześniej przypuszczać. Jednocześnie rozwój cywilizacyjny zwiększa ryzyko uszkodzeń materiału genetycznego. Niepłodność w krajach cywilizowanych dotyczy ok. 15% par [1]. Genetyczne czynniki, takie jak aberracje chromosomowe czy mutacje jednogenowe, odpowiadają za niepłodność u 15% subpłodnych mężczyzn oraz u 10% niepłodnych kobiet [1]. Liczby te zwiększają się, jeśli uwzględnimy także niektóre jednostki chorobowe związane ze złożonym procesem dziedziczenia lub polimorfizmem genów.

W literaturze genetyczne przyczyny niepłodności są podzielone ze względu na lokalizację, w której działają [2]: 

1. podwzgórze, 
2. przysadka mózgowa,
3. gonady,
4. drogi transportu gamet.

Z praktycznego punktu widzenia można podzielić problemy genetyczne związane z płodnością na trzy grupy:

• I grupa – podłoże genetyczne mogące utrudniać bezpośrednio zajście w ciążę,
• II grupa – podłoże genetyczne mogące utrudniać donoszenie ciąży do momentu przeżywalności płodu,
• III grupa – choroby powodujące problemy z zajściem w ciążę i/lub jej donoszeniem, takie jak np. przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zespół policystycznych jajników czy celiakia, w których udowodniono ich występowanie rodzinne, jednak mechanizm ich dziedziczenia jest złożony lub mówimy o dziedziczeniu predyspozycji do ich występowania.

O genetycznym podłożu w problemach z zajściem w ciążę należy myśleć w przypadkach:
a) u mężczyzny:

• braku plemników w nasieniu (tzw. azoospermii),
• liczby plemników niższej niż 5 mln/ml (tzw. oligospermii) i nieprawidłowej ich ruchliwości (tzw. asthenozoospermii),

b)  u kobiety:

• nawracających poronień (utrata kolejnych ciąż przed 24. tygodniem ciąży),
• pierwotnego braku miesiączki uwarunkowanego brakiem funkcji jajników,
• przedwczesnego wygaśnięcia funkcji jajników;

c) zarówno u kobiety, jak i mężczyzny: 

• zaburzeń rozwoju narządów płciowych,
• innych wrodzonych zmian w budowie ciała,
• nieprawidłowego rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych,
• wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (spowodowanego nieprawidłowym funkcjonowaniem przysadki w mózgu),
• urodzenia martwego dziecka, szczególnie jeśli występowały u niego wady wrodzone.

Trzeba także pamiętać o tym, że diagnostykę genetyczną powinno się wykonać u każdej niepłodnej pary kierowanej do technik wspomaganego rozrodu (inseminacje, IVF-ET, ICSI) oraz par, u których nie udało się w innych badaniach ustalić przyczyny niepłodności – tzw. niepłodność nieokreślona (idiopatyczna). Tym bardziej, że jako potencjalne przyczyny niepłodności nieokreślonej wymienia się [3, 4]:

• nieprawidłowości genetyczne komórek rozrodczych i zarodków,
• nieprawidłowości funkcjonalne komórek rozrodczych i zarodków,
• zaburzenia genetyczne partnerów niepodlegające detekcji na obecnym poziomie dostępnej rutynowo diagnostyki genetycznej,
• problemy z zapłodnieniem na poziomie komórkowym,
• zaburzenia funkcji oraz dyskretne anomalie anatomiczne jajowodów (pomimo zachowanej drożności), zaburzające transport komórek rozrodczych oraz zarodków,
• zaburzenia implantacji oraz nieprawidłowości immunologiczne.

Pojęcia, z jakimi najczęściej spotkamy się, szukając czynników genetycznych wpływających na płodność, to [5]:

1. Mutacja – nagła zmiana materiału genetycznego. Może być:

• spontaniczna na skutek wadliwego zadziałania mechanizmu produkcji DNA w organizmie,
• indukowana – zachodzi w wyniku zadziałania czynników zewnętrznych (promieniowanie jonizujące, czynniki chemiczne).

Dotyczyć może zastąpienia jednej pary zasad inną, mówimy wtedy o mutacji punktowej, lub może dotyczyć większego odcinka DNA, konsekwencją tego są aberracje chromosomowe, czyli zmiany struktury lub liczby chromosomów: 

• aneuploidia – brak chromosomu,
• poliploidia – dodatkowy chromosom,
• delecja – utrata odcinka chromosomu,
• inwersja – odwrócenie fragmentu chromosomu o 180 stopni,
• duplikacja – powielenie odcinka chromosomu,
• translokacja – fragment chromosomu zostaje przeniesiony na inny chromosom,
• pęknięcie centromeru – rozdzielenie ramion chromosomu,
• chromosom pierścieniowy – ramiona chromosomu zrastają się ze sobą i tworzą pierścień.

2. Polimorfizm genów – występowanie różnic w populacji w zakresie danego genu (co najmniej dwa jego warianty z częstością występowania w populacji większą od 1%) spowodowane mutacją, co może prowadzić do różnic w budowie i działaniu białka kodowanego przez ten gen. Doskonałym przykładem tego zjawiska jest polimorfizm w zakresie genu MTHFR, genu protrombiny, czynnika V Leiden.

Lista potencjalnych genetycznych przyczyn zaburzeń płodności wraz z postępem nauki ciągle się rozszerza. W tym artykule omówię te, które najczęściej występują w populacji, oraz te, których diagnostyka jest rekomendowana przez towarzystwa naukowe, w tym Polskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu i Embriologii:

1. Kariotyp obojga partnerów 

Mianem kariotypu określamy właściwy każdemu organizmowi zestaw chromosomów znajdujący się w komórkach somatycznych (czyli tych, które nie są komórkami płciowymi), o charakterystycznej budowie i liczbie. Chromosomy zawierają kompleksową informację genetyczną naszego organizmu. Prawidłowa liczba chromosomów w komórce somatycznej organizmu ludzkiego wynosi 46, są one pogrupowane w pary (jeden chromosom z każdej pary pochodzi od matki, a drugi od ojca). 
W przypadku badania kariotypu należy wspomnieć o tzw. mozaikowatości. Polega ona na tym, że brak lub nieprawidłowa budowa chromosomu występuje w części komórek, a w pozostałych liczba i budowa chromosomów są prawidłowe.
W niepłodości najczęstszym typem nieprawidłowości kariotypu u męskich osobników subpłodnych jest zespół Klinefeltera, który polega na występowaniu dodatkowego chromosomu X (47XXY). U osobników żeńskich częstą nieprawidłowością jest zespół Turnera polegający na braku jednego chromosomu płciowego (45X).

Istotnymi nieprawidłowościami kariotypu związanymi z niepłodnością są translokacje chromosomalne, szczególnie chromosomów 13 i 14 oraz 14 i 21, które są najczęstszymi translokacjami u ludzi. Generalnie translokacje występują dosyć często w populacji (np. tzw. robertsonowskie występują u 1/2500 osób [6]), wpływając na płodność głównie u mężczyzn [1].

2. Gen CFTR obojga partnerów

Opisuje się ok. tysiąca mutacji i polimorfizmów w obrębie genu CFTR [7]. Jego mutacja jest odpowiedzialna za występowanie mukowiscydozy, ale niezależnie od niej może powodować:

• u mężczyzny: wrodzony brak nasieniowodów, wrodzoną obustronną aplazję nasieniowodów, azoospermię, kryptozoospermię, zatrzymanie dojrzewania plemników, patologie najądrza i pęcherzyków nasiennych,
• u kobiet: wtórny zanik miesiączki, jednak poza takimi przypadkami rzadko wpływa na płodność kobiety oraz przebieg ciąży [7].

3. Region AZF chromosomu Y u mężczyzn

W miejscu tym znajdują się geny kodujące białka biorące udział w produkcji plemników. Najczęstszymi nieprawidłowościami tego regionu są mikrodelecje dziedziczące się z ojca na syna, występujące u 5–15% mężczyzn z azoospermią lub dużego stopnia oligospermią [8]. Rozległość uszkodzeń jest proporcjonalna do upośledzenia zaburzeń spermatogenezy.

4. Gen AR u mężczyzn

Jest odpowiedzialny za kodowanie białek dla receptora androgenowego (który jest odpowiedzialny za reakcję komórki na działanie testosteronu). Gen ten znajduje się na chromosomie X. Jego mutacje powodują niepłodność (2–3% mężczyzn ze stwierdzoną azoospermią lub ciężką postacią oligozoospermii) oraz pojawianie się drugorzędnych cech płciowych żeńskich u mężczyzn, występuje jednocześnie słaby rozwój męskich cech płciowych oraz zaburzenia, takie jak: wnętrostwo, ginekomastia, spodziectwo [9].

5. Gen FMR1 u kobiet

Znajduje się na chromosomie X, jego mutacja jest odpowiedzialna za występowanie zespołu łamliwego chromosomu X (zespół FraX). Może się objawiać niepełnosprawnością intelektualną, opóźnionym rozwojem, cechami autyzmu, zburzeniami pamięci, zniekształceniami kręgosłupa, nadmierną ruchomością stawów, może być także odpowiedzialny za przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników [10]. Objawy u kobiet najczęściej są łagodniejsze z powodu występowania drugiego chromosomu X, który w przypadku prawidłowej budowy będzie równoważył działanie tego nieprawidłowego.

6. Gen CYP21A2 u obojga partnerów

Jego mutacja jest odpowiedzialna za najczęstszą formę wrodzonego przerostu nadnerczy (90–95%), który może mieć formę klasyczną ujawniającą się po urodzeniu i nieklasyczną, ujawniającą się w późniejszym wieku, charakteryzującą się mniej wyrażonymi objawami klinicznymi. Ta druga postać stanowi jedną z najczęstszych chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie, a szacowana częstość jej występowania wynosi w zależności od populacji ok. 1/1000 [11]. Objawy w postaci klasycznej to występujące zaraz po urodzeniu zaburzenia elektrolitowe oraz maskulinizacja zewnętrzych narządów płciowych u dziewczynek, u płci męskiej nadmiar androgenów prowadzi do przedwczesnego dojrzewania płciowego. U obu płci można zaobserwować przyspieszenie tempa wzrastania, ze zbyt szybkim zaawansowaniem wieku kostnego [11].

Objawy postaci nieklasycznej mogą objawiać się w różnym wieku i najczęściej są to hirsutyzm, łysienie androgenowe, trądzik, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność. Postać ta dotyczy obu płci, jednak ze względu na charakterystyczne objawy częściej wykrywana jest u kobiet, u których dodatkowo mogą występować objawy zespołu PCOS. Mężczyzni często mają niski wzrost i zaburzenia płodności [11].

7. Geny F5 i F2 u kobiet

Mutacja Leiden czynnika V genu F5 występuje głównie wśród osobników rasy kaukaskiej i dotyczy 16,3% populacji [12]. Jest najczęstszą przyczyną tzw. trombofilii wrodzonej, czyli wrodzonej predyspozycji do powstawania zmian zakrzepowo-zatorowych w naczyniach. Jest również przyczyną zaburzeń wzrostu wewnątrzmacicznego płodu oraz nawracających poronień i obumarć płodów, szczególnie w drugim i trzecim trymestrze ciąży, a także przedwczesnego oddzielenia łożyska oraz stanu przedrzucawkowego [13, 14]. Mutacja genu F2 (kodującego protrombinę) jest także przyczyną trombofilii wrodzonej i powoduje stan umiarkowanej zakrzepicy, szczególnie w układzie żylnym [15]. Ryzyko poronienia u nosicielek genotypu 20210GA wzrasta dwukrotnie, a w przypadkach późnych poronień nawet trzykrotnie [16].

8. Gen MTHFR

Jest odpowiedzialny za produkcję reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR), enzymu biorącego udział w metabolizmie folianów, które są niezbędne w procesie remetylacji homocysteiny do metioniny. Z tego powodu zaburzone funkcjonowanie MTHFR, szczególnie w przypadku niedoboru folianów, może być odpowiedzialne za podwyższenie poziomu homocysteiny w organizmie, który może prowadzić do zaburzeń w implantacji zarodka i do zmian zakrzepowych w rozwijającej się kosmówce, prowadzących do poronienia, w bardziej zaawansowanej ciąży może być jedną z przyczyn przedwczesnego odklejania się łożyska i stanu przedrzucawkowego [17]. Jednak poziom homocysteiny może zależeć także od wielu innych czynników genetycznych, ogólnoustrojowych oraz środowiskowych. Z tego powodu nie należy brać pod uwagę samej mutacji genu MTHFR jako potencjalnej przyczyny nawracających poronień, ryzyka urodzenia się dziecka z wadą rozwojową ośrodkowego układu nerwowego, aberracjami chromosomowymi, ryzyka wystąpienia zakrzepicy w obrębie naczyń żylnych, w tym żył głębokich, udarów niedokrwiennych mózgu, choroby wieńcowej, wybranych typów chorób afektywnych, zaburzeń rozwoju psychosomatycznego i niepełnosprawności intelektualnej lub niektórych chorób nowotworowych [18].

9. Predyspozycje uwarunkowane genetycznie do występowania chorób wpływających na płodność:

PCOS

Na chwilę obecną podkreśla się – obok czynników środowiskowych – wieloczynnikową predyspozycję genetyczną do występowania tego zespołu. Najczęściej brane są pod uwagę polimorfizmy genetyczne genu insuliny (gen INS), receptora dla insuliny (geny IR, IRS-1, IRS-2) i genów niektórych enzymów oraz r...